[发明专利]亲代谢性谷氨酸盐受体正变构调节剂的多晶型物

权利要求书

1.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A，其具有图1中所示的XRPD图。

2.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A，其中通过XRPD测量的2-θ、d值和计数为：

3.权利要求2的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A，其中通过XRPD测量的其它2-θ、d值和计数为：

4.药物组合物，其包含权利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A，和至少一种药用载体。

5.治疗温血动物的疼痛的方法，其包括以下步骤：向所述需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A。

6.治疗温血动物的焦虑症的方法，其包括以下步骤：向所述需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A。

7.制备7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A的方法，其包括：

在85-90°C，在搅拌下，将4-{5-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶解在10%水/90%1-丁醇中；

缓慢添加甲磺酸并搅拌并将所述混合物在85-90°C维持至少18小时；

用10体积的1-丁醇缓慢稀释所述混合物，同时将所述混合物维持在>82°C；

在搅拌下，将所述混合物冷却至77-78°C，添加微粒化7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的晶种，并将温度维持至75-78°C，保持至少30分钟；

历时至少1.5小时，将所述混合物缓慢冷却至13-18°C并在13-18°C维持至少1小时；

回收所述结晶产物。

8.通过权利要求7的方法制备的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物A。

9.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物D，其具有图5中所示的XRPD图。

10.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物D，其中通过XRPD测量的2-θ、d值和计数为：

11.权利要求2的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物D，其中通过XRPD测量的其它2-θ、d值和计数为：

12.药物组合物，其包含权利要求9、10或11的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐多晶型物D，和至少一种药用载体。