[发明专利]咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，特别是涉及具有PDE4B抑制作用并可以作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。

背景技术

精神分裂症是表现出妄想、幻觉、多动、抑郁等多样症状的精神疾病。这些症状大致分为阳性症状、阴性症状、认知障碍。以往，在精神分裂症治疗方面，研究制造了作为第一代的典型抗精神病药的氟哌啶醇等D2受体阻断药、作为第二代的非典型抗精神病药的利培酮、奥氮平等，对于阳性症状的治疗发挥了一定的效果。但是，据报道，第一代的氟哌啶醇等存在锥体外系症状的副作用，第二代的利培酮、奥氮平等存在代谢异常例如肥胖、高血糖等副作用(Am.J.Psychiatry,2003,160:1209-1222;Neuropsychopharmacology,2003,28:1400-11;Diabetes Care,2004,27:596;臨床精神薬理,2005,8:2151-64;Mol.Psychiatry 2008,13:27-35)。另外，现有类型的药剂对于阴性症状或认知障碍的药效不充分(Schizophrenia Res.2006,88:5-25;  臨床精神薬理,2005,8:2151-64)。特别是近年来的共识是精神分裂症中普通存在认知障碍，已经明确该障碍与预后有很大关联，另一方面，该症状是没有有效的治疗药、存在尚未满足的医疗需求的症状(Neuropsychology1998,12,426-45;Am.J.Psychiatry 1996,153:321-30;SchizophreniaBulletin 2000,26:119-36)。

痴呆症是由于后天的脑损伤导致脑功能下降、以记忆障碍和判断障碍为基本症状的综合征，以血管性痴呆症和阿尔茨海默型痴呆症(以下简称为AD)为代表性的病因。以往，对上述痴呆症的治疗药进行了研究，但临床上的满意度不充分。例如，据报道，作为AD的治疗药广泛使用的多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂的效果不充分(Curr.Neurol.Neurosci.rep.,2005,5(6):455-457;Eur.J.Pharmacol.,1998,346:1-13)。而且，指出其存在因刺激末梢胆碱能神经系统而引起的副作用(Curr.Psychiatry Rep.,2000,2(6):473-478;J.Psychopharmacol.,2000,14(4):406-408)。另外，美金刚等NMDA拮抗剂在一部分国家得到了批准，但是特别指出其对具有认知障碍、幻觉、运动失调、精神疾病等精神症状的患者存在副作用(J.Clin.Psychiatry,2005,66(5):658-659;Learning & memory,2001,8:20-25)。

鉴于以上的背景，期望安全且有效性高的精神分裂症治疗药以及痴呆症治疗药。

已知cAMP特异性磷酸二酯酶(cAMP-specific phosphodiesterase-4，PDE4)是与第二信使系统cAMP调节相关的酶，与学习、记忆功能有很深的关联(Science 1993,260:1661-4)。已经确认PDE4抑制药在体外(invitro)促进神经可塑性，在体内(in vivo)的广泛模型中改善或促进学习、记忆(PNAS 1998,95:15020-5;Current Pharmaceutical Design 2005,11:3329-34)。另外，AD患者的cAMP合成酶活性下降，因而认为病态时的cAMP信号传递下降(Neurobiol Aging 1997,18:275-9)。此外，对人痴呆症患者给用作为PDE4抑制药的登布茶碱时，观察到一定的治疗效果(Biol Psychiatry 1992,32:668-81)。但是，作为PDE4抑制药的共同副作用，呕吐是已知的，这一点成为开发的障碍。关于这一点，从脑内表达和转基团小鼠的研究暗示出呕吐主要与PDE4D相关的可能性(Current Pharmaceutical design 2009,15,1693)。