[发明专利]基于非索非那定的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及非索非那定颗粒，包含它们的组合物以及非索菲那定热熔包衣方法。本发明也涉及包含非索非那定组合物的制剂。

现有技术及技术问题

非索非那定的特征是其感官或理化性质，特别是它的希望被掩蔽的强烈苦味。热熔包衣非索菲那定的方法因而可有效掩蔽其苦味，而不会无法接受地减缓其溶出。

在掩蔽具有无法接受的味道的活性成分的味道的领域，已使用传统工艺进行了许多试验：制粒，流化床(fluidized air bed)中包衣等。试验的赋形剂由聚合物组成：主要是纤维素衍生物(HPC、HPMC、EC)和甲基丙烯酸衍生物(Eudragit系列)和聚醋酸乙烯酯衍生物.这些试验经常出现掩味不充分。

在此方面，专利EP 1458387描述了包含非索非那定颗粒的口腔分散片，该颗粒包含特定赋形剂的混合物。所述颗粒为包含非索非那定微晶和粘合剂的包衣颗粒。这些颗粒的获得是通过活性成分与诸如甲基丙烯酸衍生物的粘合剂的简单制粒。

专利US 6113942描述了包含颗粒形式的非索非那定的片剂。该颗粒的获得是通过混合各种组分，然后进行简单制粒。

此外，在掩味的背景中已有更多的创新工艺投入使用，比如通过在超临界CO₂相中的方法或者通过简单或复合凝聚法的微囊化。上面提及的相同掩味聚合物因而被发现，伴随着更少的诸如壳聚糖、海藻酸盐和明胶的常规赋形剂。这些工艺所面临的主要缺陷是工业实施及可行性。

以同样的方式试验了喷雾干燥和喷雾冷却法。

描述于WO 2004/058137中的该在后工艺，“喷雾冷却”，在于熔融脂肪性基质并在其中合并活性成分。该活性成分溶解或分散于脂相中，脂相由脂肪酸、脂肪酸混合物或脂肪酸酯、脂肪醇或蜡组成。

随后通过蠕动泵将熔融混合物传送至双液喷嘴，在该处将其喷雾成或大或小的细微液滴(取决于所应用的参数)。最终在喷雾室中用冷空气流冷却液滴并将其转化成包含分散于脂肪性基质中的活性成分的固体颗粒。

虽然该喷雾冷却方法提供了获得具有令人满意的掩味的药物组合物的可能性，且同时确保活性成分的溶出在酸性介质中不被减缓，但其依旧存在有关所获产品物理热稳定性的未解决的问题。类似地，该方法依旧不适用于天然热敏感的活性成分。

此外，在该喷雾冷却方法的背景中，组合物中的活性成分浓度受限于待喷雾溶液或悬浮液的粘度，其极大降低了最终组合物中的活性成分含量。仅能获得具有小剂量活性成分的组合物，即，在最终组合物中包含活性成分量不超过30％重量的组合物。

此外，在WO 02/07706中描述了热熔包衣方法的使用。所述文献描述了使用该工艺包衣未预制粒的固体颗粒形式的热敏感活性成分。目标包衣量较低且不能令人满意地掩蔽十分不令人愉快的活性成分的味道。

因此，所述文献中所描述的热熔包衣方法的使用不适于获得具有强烈苦味和强烈气味特征的活性成分的味道及气味的充分有效的掩蔽，尤其是足以让儿童咽下药物的掩蔽。

申请人现已发现了一种新的改良方法，用于解决这些缺陷并特别获得掩蔽非索非那定苦味的包衣颗粒形式的非索非那定组合物。

发明概述

本发明的目的是提出一种包衣颗粒形式的非索非那定组合物以及制备所述组合物的方法，其至少可解决上面提及的缺陷。

包括借助脂肪性基质进行配制的该制造方法所解决的问题是掩蔽非索非那定的味道，同时获得相对快速的非索非那定的体外释放(例如在60分钟内最少释放70％的活性成分)。

此外，在该方法中可使用的活性成分的最大浓度是不受限的，因而获得的产品可以是高剂量的，即，可获得在最终组合物中包含超过30％重量的活性成分量的组合物。其使得可显著减少给药至患者，尤其是给药至幼儿或老年人的产品剂量。

根据第一方面，本发明涉及非索非那定组合物，包含(a)在存在粘合剂及任选的稀释剂或润滑剂的情况下聚集的非索非那定颗粒形成的颗粒中心，以及(b)脂肪性基质所形成的用于包衣所述颗粒中心的层，在该组合物中：

-非索非那定为相对于组合物重量的至少10％，优选15％或甚至20％重量；非索非那定为相对于组合物重量的不超过90％，优选不超过60％或50％重量，或甚至相对于组合物重量少于40％重量，优选非索非那定为相对于组合物重量的20％至40％；

-脂肪性基质为组合物的超过10％重量，优选50％(包括在内)至85％(包括在内)重量，该脂肪性基质任选包含佐剂，优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且这些佐剂为组合物的少于10％重量，优选相对于组合物重量的1％至3％重量；