[发明专利]反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶LSD1和/或LSD2的抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及反苯环丙胺衍生物以及它们作为治疗剂的使用，特别是用于预防和/或治疗与组蛋白去甲基酶LSD1和LSD2的活动相关的疾病和症状，例如特征是反常基因转录、细胞分化和增殖的疾病，例如肿瘤、病毒感染。本发明还涉及这些化合物以及含所述化合物的组合物的制备，及其治疗性使用。

背景技术

各种疾病的发病机理中都涉及染色质的结构和功能状态的改变。催化了核小体上的翻译后修饰的插入和消除的生化过程和酶促过程已经成为了潜在目的是所谓的表观遗传治疗的研究主题（Urdinguio RG、Sanchez-Mut JV、Esteller M的“Epigenetic mechanisms in neurological diseases:genes,syndromes,and therapies”（神经疾病的表观遗传机制：基因、综合病症以及治疗）Lancet Neurol.8:1056-1072,2009）。关于组蛋白去甲基酶数量增加的发现突出显示了组蛋白去甲基作用的动态性质，这是涉及真核基因组和基因调控的关键染色质修饰。对于表观遗传药物，组蛋白赖氨酸去甲基酶代表了非常具有吸引力的目标，并获得越来越多的关注。赖氨酸可以是单甲基化、二甲基化和三甲基化的。具体地，相同氨基酸上的每一种修饰可以发挥不同的生物学效果。对于组蛋白赖氨酸去甲基酶的最近研究揭示了两种类型的酶机制（Anand R,Marmorstein R的“Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes”（赖氨酸特异性去甲基酶的结构和机制）J.Biol.Chem.282:35425-35429,2007）。铁依赖性酶可以使得所有三种甲基化状态的赖氨酸侧链去甲基化，已经表征了该家族中的许多去甲基酶。相反地，作为黄素依赖性组蛋白去甲基酶的功能的基础的氧化性化学性质使得这些酶不能在三甲基化赖氨酸上起作用，并限制了它们对于单甲基化底物和二甲基化底物的活性。

哺乳动物含有两种黄素酶去甲基酶：LSD1和LSD2。LSD1是首先发现的组蛋白去甲基酶，并通常（但并不总是）与共抑制子蛋白质CoREST相关。LSD1/CoREST可以与组蛋白去甲基酶1/2（HDAC1/2）连接形成多酶单元，该多酶单元被许多通常参与基因抑制调控的染色质复合体召集（Ballas N等“Regulation of neuronal traits by a novel transcriptional complex”（通过新型转录复合体的神经元特性的调控）Neuron.31:353-365,2001）。LSD1从组蛋白H3的单甲基Lys4和二甲基Lys4抹去了甲基基团，其是良好表征的基因活性标记。对于表观遗传药物，酶是一个感兴趣的靶点，原因在于它在固体瘤中的过量表达（Schulte JH等“Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma:implications for therapy”（赖氨酸特异性去甲基酶1在低分化成神经细胞瘤中的强烈表达：对于治疗的影响）Cancer Res 69:2065-2071,2009），其在各种分化过程中的作用（Hu X等“LSD1-mediated epigenetic modification is required for TAL1 function and hematopoiesis”（对于TAL1功能和生血作用需要LSD1介导的表观遗传修饰）Proc Natl Acad Sci USA106:10141-10146,2009），其在疱疹病毒感染中的参与（Gu H、Roizman B的“Engagement of the lysine-specific demethylase/HDAC1/CoREST/REST complex by herpes simplex virus 1”（通过单纯疱疹病毒1使得赖氨酸特异性去甲基酶/HDAC1/CoREST/REST复合体结合）J Virol 83:4376-4385,2009），以及其与HDAC1，一种验证的药物靶点的结合。LSD2是一种最近发现的去甲基酶，类似LSD1，对于H3的单甲基化Lys4和二甲基化Lys4表现出严格特异性。然而，不同于LSD1，对于LSD2的生物学仍只有部分表征，因为LSD2不粘结CoREST，并且目前为止还没有在任意含LSD1蛋白质复合体中发现LSD2（Karytinos A等“A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase”（新型哺乳动物黄素依赖性的组蛋白去甲基酶）J Biol Chem 284:17775-17782,2009）。