[发明专利]制备环丙基酰胺衍生物的方法及其相关中间体

说明书

发明内容

本申请提供制备式I的环丙基酰胺衍生物和/或其药用盐的方法，及其相关中间体。至少一种式I的环丙基酰胺衍生物或其药用盐用于治疗至少一种组胺H3受体相关病症。

背景技术

组胺H3受体是当前在开发新药物中人们所感兴趣的。H3受体是位于中枢和外周神经系统、皮肤和器官如肺、肠、脾(可能)和胃肠道中的突触前自身受体。最新的证据表明，H3受体在体外和在体内具有内在的结构性活性(即它在没有激动剂的情况下是具有活性的)。起到反激动剂作用的化合物可抑制该活性。已表明组胺H3受体调节组胺的释放且还调节其它神经递质如血清素和乙酰胆碱的释放。一些组胺H3配体如组胺H3受体拮抗剂或反激动剂可增加脑中神经递质的释放，而其它组胺H3配体如组胺H3受体激动剂除抑制神经递质的释放外还可抑制组胺的生物合成。这表明组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可介导神经元的活性。因此，已付出努力来开发以组胺H3受体为靶标的新颖治疗剂。

美国专利申请公开文本2009/0076020描述了多种环丙基酰胺衍生物的合成，例如4-((反式)-2-[(4-环丁基哌嗪-基)羰基]-环丙基}-苯甲酰胺(对映异构体1；实施例43)。制备这些化合物的改进方法特别是能够进行大规模合成的方法，这将会是有利的。

发明内容

本申请描述的是制备式I的环丙基酰胺衍生物及其药用盐的方法：

其中Y为OH、

本申请还描述了式Ia化合物或其药用盐：

应当理解的是，在整个说明书中，如果合适的话，可向各种试剂和中间体中加入适当的保护基并随后从所述试剂和中间体上除去所述保护基，加入和除去保护基的方式是有机合成领域技术人员容易理解的。使用所述保护基的常规操作以及适当保护基的实例描述在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis，”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。

在获得最终产物的合成路径中，可通过化学操作将任意中间体或最终产物上的基团或取代基转化成另一种基团或取代基；转化类型仅受所述分子中含有的其它官能团对所述转化采用的条件或试剂的内在不相容性的限制。这种内在不相容性以及通过按适当顺序进行适当转化和合成步骤来规避所述不相容性的方法是有机合成领域技术人员容易理解的。

如下给出转化的实例，应当理解的是，所述转化不仅限于用来举例说明所述转化的一般基团或取代基。对其它适当转化的提及和描述参见“Comprehensive OrganicTransformations  A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock，Wiley VCH，2^nd Edition(1999)。

如下给出示例性反应条件，并且应当理解的是，反应条件并不仅限于所描述的反应条件。对其它适当反应条件的提及和描述参见有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March 6^th Edition，WileyInterscience(2007)，and“Organic Synthesis”，Smith，2^nd Edition，McGrawHill，(2001)。

中间体和最终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上进行的正相和反相色谱法、重结晶法、蒸馏法和液-液或固-液萃取法，每种方法都是本领域技术人员容易理解的。

术语“氨基保护基”是指本领域已知的能够与氨基连接以防止该氨基参与反应的基团，所述反应是指在连接有该氨基的分子的其它位置发生的反应。可接受的氨基保护基包括但不限于例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，4^th edition，Wiley Interscience，2006中描述的氨基保护基。所述氨基保护基可为例如尿烷型保护基(还称为氨基甲酸酯保护基)，所述尿烷型保护基(还称为氨基甲酸酯保护基)包括但不限于例如芳基烷基氧基羰基，例如苄基氧基羰基；及烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。通常，氨基保护基为叔丁氧基羰基。

一般而言，可按照以下方案和本领域技术人员的一般知识和/或按照后面实施例中描述的方法制备式I化合物。溶剂、温度、压力和其它反应条件可容易地由本领域技术人员选择。起始物质是商购的或容易地由本领域技术人员制备。