[发明专利]作为感觉器官和有丝分裂后组织的再生促进物质的新颖的氨基烷基噁唑甲酰胺和氨基烷基噻唑甲酰胺

说明书

本发明涉及新颖的氨基烷基噁唑甲酰胺和氨基烷基噻唑甲酰胺，它们在原位刺激哺乳动物的高度特化的器官、组织和感觉上皮中的终末分化细胞的内源性再生。

要求保护的低分子量化合物能够诱导对应的细胞生物学变化，诸如正常地有丝分裂后组织的细胞的去分化、增殖和随后的终末再分化。

本发明具体地涉及这样的化合物：使用所述化合物，可以通过诱导内耳的支持细胞的细胞分离来实现柯蒂氏器(Corti’schen Organ)中的感觉毛细胞的重新形成，并可以在毛细胞损失以后恢复听力。

本发明另外涉及用于制备根据本发明的化合物的方法、它们的作为药物制剂的配制剂以及它们用于生产再生医学所用药物的用途。

背景技术

在基本上所有专业领域和社会领域内，受损的听力和因而受限的沟通能力对生活质量具有重要影响。感觉障碍“听力困难”在依赖于沟通的社会中是最迫切的健康问题之一。

平均而言，听力困难影响着工业化国家的约10%人群。在德国，据估计有1600万人是听力困难的，几乎占总人口的1/5（ifo-Institut, 1986）。因而，听力困难不仅是感觉器官的最常见障碍，而且是最常见的一般慢性障碍之一。

查找听力困难的原因，在约80%的病例中，受累的人遭受感音神经性听觉丧失。它的最常见原因之一是，柯蒂氏器中的感觉毛细胞的丧失，即由于向噪音的暴露、耳毒性药物的副作用、年龄相关的变性或遗传原因，听觉感觉上皮通过细胞死亡不可逆地丧失（Nadol, 1993）。

迄今为止，关于听力损失的这种最常见形式，仅可以提供助听器的修复性供给。但是，对于受累及的人而言，由于缺乏语音识别，该供给的结果经常是令人不满意的。因此，实际上，仅相对小比例的听力困难者使用助听器。

迄今为止，就感音神经性听觉丧失的主要原因而言，没有治愈性的药物治疗选择。只有通过替代或再生柯蒂氏器的丧失的感觉毛细胞，这样的病因疗法才有可能。

在大多数哺乳动物器官和组织中，在损伤以后的再生能力是有限的，或根本不存在。仅非常少的器官和组织（例如，肝、骨或皮肤）在生物体的整个寿命中具有通过形成新细胞来实现自发再生的能力。在许多情况下，在高度特化的器官和组织（例如心脏、脑、骨骼肌或眼和内耳的感觉上皮）中的对应细胞不可逆地脱离细胞周期，以保持在终末分化状态。结果，这些组织也已经丧失它们的在发生损害事件的情况下的自发再生能力。因此，这会导致不可逆的功能缺陷。因而，例如，心肌梗塞（在心脏的情况下）或中风（在脑的情况下）经常意味着受累的组织区域的不可逆损伤和相应的永久性功能丧失。

但是，例如在两栖动物中，存在这样的组织和器官（以视网膜和骨端为例）：在其中存在终末分化，但是其仍然能够在体内自发再生（Tsonis, 2000; Tsonis, 2002）。在这些实例中的中枢性的细胞生物学事件是细胞去分化，这允许产生多能前体细胞，通过增殖和再分化，可以从所述多能前体细胞形成再生的细胞。

因而，去分化在两栖动物的终末分化组织的再生中起决定性作用。相比而言，其它脊椎动物具有低再生能力。

在约20年前，就哺乳动物和禽类的听觉器官而言，假定内耳的感觉毛细胞仅可以在胚胎发育的较短关键时期中形成（Ruben, 1967）。在该时期以后，认为感觉上皮是有丝分裂后的，因此不能再生它们的感觉细胞。但是，令人惊讶地发现，在声创伤和耳毒性损伤以后，禽类耳蜗能够自发地再生感觉毛细胞（Cotanche 1987; Cruz等人, 1987）。

直接地邻近受损的感觉毛细胞的支持细胞的细胞分裂，已经被描述为禽类耳蜗中的感觉毛细胞再生的基本生物学机理（Corwin和Cotanche, 1988; Ryals and Rubel, 1988），其中形成未分化的细胞群体，它们能够再分化以新形成感觉毛细胞和支持细胞。结果是，禽类的感觉上皮的基本上完全的形态和功能恢复（Cotanche, 1999; Smolders, 1999）。

尽管这最初是明显的，由于基础的细胞生物学差异，迄今尚不可能将来自其它模型的发现应用于哺乳动物。