[发明专利]用于治疗耳部炎症的氟轻松澄清水溶液

说明书

技术领域

本发明涉及包含作为抗炎活性药物组分的氟轻松的组合物以及用于治疗耳部炎症、任选地伴有细菌感染的耳部炎症的方法。

背景技术

氟轻松为一种抗炎皮质类固醇，其成功地应用于耳部炎症的局部治疗。已知氟轻松与抗菌药和杀菌剂联合使用可以治疗外耳炎或中耳炎（参见如US 20090111780A1）。

氟轻松（6,9-二氟-16,17-丙酮皮质甾）依赖于使用的浓度和赋形剂被归类为强效至中效抗炎剂。9-F基团增加了糖皮质激素活性并阻止了11-OH基团的氧化代谢（参见如T.L.Lemke和D.A.Williams,Foye's Principles of Medicinal Chemistry,Wolters Kluwer 2007,6th ed.,p.902）。

实际上，氟轻松不溶于水。实际上，相对于其它也用于相似目的的皮质类固醇（例如地塞米松或氢化可的松），氟轻松更不溶于水。在氟轻松的16、17位的缩丙酮（缩酮）部分作为局部抗炎剂提供效能，因为其增强了亲油性（同上，第895页），但是相应地降低了溶解性。实际上，包含氟轻松的耳部滴剂为有机溶液（例如Hill Dermaceuticals出售的耳部油性滴剂）或水性-有机悬浮液（例如在EP 1312356A1中描述的水性悬浮液制剂）。包含氟轻松和环丙沙星的耳部滴剂以包含防腐剂和少于75%的水的水性-有机组合物的形式出售（例如在西班牙Salvat出售的用于治疗外耳炎的耳部滴剂）。

引发耳部炎症的病症的例子有湿疹样外耳炎、瘢痕疙瘩、肉芽性鼓膜炎、大疱性鼓膜炎或突发性耳聋。

伴有细菌感染的引发耳部炎症的病症的例子有弥漫性外耳炎（游泳者的耳朵）、局部外耳炎（疔疮）、外伤性鼓膜穿孔、耳部带状疱疹（拉姆齐·亨特综合征）、渗出性中耳炎（OME，也称为浆液性中耳炎或分泌性中耳炎（SOM）或胶耳）、通过鼓膜通气管导致的耳液溢、鼓膜通气管导致的急性中耳炎（AOMT）、急性中耳炎（AOM）或慢性化脓性中耳炎（CSOM）。

在某些情况中，存在于溶剂中的耳部滴剂不同于水和/或防腐剂，会引发某种副作用，例如过敏反应或刺激（参见如J.Coloe和M.J.Zirwas,Allergens in corticosteroid vehicles,Dermatitis 2008,vol.19(1),pp.38-42）。而且，由于防腐剂的潜在毒性，对于将例如苯甲酸酯类的防腐剂用于局部使用的适用性的关注有所提升（参见如P.D.Darbre和P.W.Harvey,Paraben esters:review of recent studies of endocrine toxicity,absorption,esterase and human exposure,and discussion of potential human health risks,J Appl Toxicol.2008,vol.28(5),pp.561-578）。因此，极其需要提供具有更高水含量载体的改进的药物组合物，用于治疗耳部炎症、特别是伴有细菌感染的耳部炎症。

发明内容

本发明提供一种以氟轻松澄清水溶液的形式存在的不含防腐剂的用于耳部的无菌药物组合物，该药物组合物包含超过90%的水（所有的百分比为w/v），并且其适于从单剂量容器作为滴剂施用（显然地，尽管不是特别优选的，从多剂量容器中施用也是可能的）。

从单剂量容器中滴加耳部液体药物组合物具有许多优点。例如，允许药物组合物以精确剂量施用。另一个优点在于，因为每次使用的时候均开启一个新的容器，所以施用的组合物总是无菌的，从而避免了微生物或身体分泌物污染的可能性。除了更加卫生的优点，相对于多剂量容器，单剂量容器还更加容易使用和操作。

然而，为了适于从无菌的单剂量容器中滴加，用于耳部的组合物必须满足几个条件，这对于极难溶的活性药物组分（例如氟轻松）是似乎是困难的。通常地，如果通过0.22μm的过滤器进行过滤来完成灭菌，那么该组合物必须为澄清的溶液，即，悬浮液中基本上不含有颗粒。此外，极为有利的是还极其需要该溶液不含防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。