[发明专利]稠合杂环衍生物的盐及其晶体

说明书

技术领域

本发明涉及由下式表示的化合物（化学名：3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐；在下文中称为“化合物（A）”）：

[化学式1]

所述化合物具有针对促性腺激素释放激素的拮抗活性，并可用作性激素依赖性疾病的预防或治疗剂，所述性激素依赖性疾病如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前综合症、痛经等。

背景技术

专利文献1公开了由下式表示的化合物（在下文中称为“化合物（B）”），该化合物具有针对促性腺激素释放激素的拮抗活性，并可用作性激素依赖性疾病的预防或治疗剂，所述性激素依赖性疾病如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前综合症、痛经等。

该文献仅仅包括对作为化合物（B）的药学可接受的盐的盐的一般性描述，并没有报道具体的盐。

[化学式2]

专利文献1：国际公布小册子2007/046392。

发明内容

本发明要解决的问题

本发明人经过辛勤的研究证明专利文献1中所描述的化合物（B）为非晶形或晶体。非晶形的一个方面是，例如难以以工业级的一定品质分离并纯化，因而更优选晶体作为药物原料。但是，正如在以下的试验例（饱和溶解度试验）中将被描述到的，化合物（B）的晶体有溶解度问题。溶解度差往往导致药物吸收性问题，而且在用化合物（B）作为药物的制剂中可能需要具有独创性。所以要使用化合物（B）作为药物原料则需要提高溶解度。

解决问题的方法

本发明人就前述问题进行了大量研究，发现3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸·胆碱盐具有相当高的溶解度和理想的存储稳定性，所以代表了作为药物原料的优选化合物。本发明的完成基于所述发现。

也就是说，本发明涉及：

（1）由上面的式（A）所示的化合物；

（2）前项（1）所述的化合物，其是晶体；

（3）前项（2）所述的化合物，其在粉末X射线衍射图中在以下衍射角（(2θ(°)）具有特征峰：7.1、11.5、19.4、20.3、21.5、22.0、22.6、23.5和26.2；

（4）前项（2）所述的化合物，其在¹³C固态NMR谱图中在以下化学位移值（δ(ppm)）处具有特征峰：155.8、149.8、145.3、118.0、113.7、111.6、110.3、98.1、69.8、58.7、57.1和55.5；

（5）前项（2）所述的化合物，其在¹⁹F固态NMR谱图中在以下化学位移值（δ(ppm)）处具有特征峰：-131.6、-145.2和-151.8；

（6）前项（2）-（5）任一项所述的化合物，其在差热分析图中在约213℃处具有吸热峰；

（7）药物组合物，其包含前项（1）到（6）任一项的化合物作为活性成分；

（8）前项（7）所述药物组合物，其为促性腺激素释放激素拮抗剂；

（9）前项（7）所述药物组合物，其为性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂、生殖调节剂、避孕剂、排卵诱发剂或者性激素依赖性癌的术后复发的预防剂；

（10）前项（1）到（6）任一项的化合物在制造性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂、生殖调节剂、避孕剂、排卵诱发剂或者性激素依赖性癌的术后复发的预防剂中的应用；

（11）用于预防或治疗性激素依赖性疾病的方法、生殖调节方法、避孕方法、排卵诱发方法、或用于预防性激素依赖性癌的术后复发的方法，所述方法包括施用有效量的前项(1）到（6）任一项的化合物；等等。

发明效果

本发明的化合物（A）具有极好的溶解度和口服吸收性。而且，化合物（A）具有极好的结晶性，以及极好的存储稳定性和流动性。所以，例如在配制中，化合物（A）容易处理。

实现本发明的最佳方式