[发明专利]可经口施用的表皮生长因子药物小丸

说明书

发明领域

本发明涉及可经口施用的表皮生长因子（EGF）药物小丸，含有其的胶囊，其制备过程及其用于溃疡性结肠炎治疗的用途。

背景技术

溃疡性结肠炎（UC）是具有假定遗传组分的炎性肠病（IBD）形式。这产生免疫系统针对管腔内（intraluminar）抗原的异常应答，其主要症状是伴随组织破坏的胃肠道慢性炎症。

尽管不存在关于UC的治愈，但饮食修改可以减少具有疾病的个人的不适，并且此外，还指示了用可以稳定患者的药剂的治疗。通常使用药剂例如抗炎药（即5-氨基水杨酸盐和皮质类固醇）、抗生素和免疫调节剂（即硫唑嘌呤、6-巯嘌呤（mercaptopurinam）、环孢菌素和甲氨蝶呤（metotrexate））、和免疫抑制剂。这些药剂的缺点是诱导炎性过程的非特异性抑制，其引起胃肠道副作用例如恶心、腹泻、腹痛、头痛和患者免疫应答的减少。这些胃肠道副作用增加患有感染的危险、白细胞减少症或肝和胰腺改变，以及骨质疏松症、肌营养不良和用皮质类固醇的长期治疗中的虚弱。

UC的治疗主要基于使用5-氨基水杨酸（5-AAS）作为活性成分。用5-AAS治疗的问题是活性成分在结肠道中的吸收不良，这引起难以达到有效治疗浓度。因此，已设计5-AAS的新制剂，其增加活性成分的吸收。这些制剂包括5-AAS的微球体、二聚体或缀合物，不幸的是其继续维持相同胃肠道副作用。

用于UC中的组织损害恢复的可替代治疗是肽特别是细胞保护因子的施用，所述细胞保护因子天然分泌到肠粘膜内，以恢复其完整性。这些因子可以是α和β转化生长因子（TGF）、三叶因子、表皮生长因子（EGF）、角化细胞生长因子（KGF）、白细胞介素11（IL11）、和生长因子。

关于其经口施用用于在肠腔中的释放的某些细胞保护因子的控制释放制剂是本领域已知的。因此，US 2007/26082公开了经口多粒子药物小丸，其通过含有包埋在基质中的肽的内部基质层形成，所述基质通过具有粘膜粘着特点的聚合物形成。

EGF是通过其与表皮生长因子受体（EGFR）的结合，在细胞生长、增殖和分化调节中起重要作用的生长因子。人EGF是具有53个氨基酸残基和3个分子内二硫键的6045-Da蛋白质。EGF与细胞表面上的EGFR的高亲和力结合刺激受体的固有蛋白质-酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性起始信号转导级联反应，其导致细胞内钙水平中的升高，增加糖酵解和蛋白质合成，并且还增加特定基因（包括关于EGFR的基因）的表达，其导致DNA合成和细胞增殖。

EGF先前已用于治疗中。例如，EGF已经口施用以用于其在胃-十二指肠病灶中的结疤效应，因为EGF在由胃的酸性条件降解前起作用。此外，仅在经由灌肠剂施用时，EGF已用于UC治疗。这种途径已显示在结肠道的上升部分中的UC治疗中不是有效的。此外，EGF单独或与三叶因子组合的皮下施用已显示其在伤口恢复和UC治疗中的有效性。

由于其肽性质，EGF可以在长期包装过程中或在与生物学液体接触中自发修饰其结构。这种修饰可以妥协其半衰期和生物学活性。EGF最可能的降解途径是甲硫氨酸残基的氧化，天冬酰胺残基的脱氨和在天冬氨酸残基的位置中琥珀酰胺的形成。此外，在药物制剂的制造环境或贮存过程（即温度、时间、辐射强度或湿度）中EGF暴露于某些赋形剂可以引起三级和四级结构（天然结构）的变性，或促进免疫系统针对EGF的应答的肽链的断裂。

根据本领域已知的知识，认为仍存在提供表皮生长因子的稳定的经口药物组合物的需要，其中活性成分在快速经过胃后在整个结肠道中具有控制释放。

发明概述

本发明人已发现包含表皮生长因子和作为抗氧化剂的甲硫氨酸或焦硫酸钾（K₂S₂O₇）用于经口施用的药物小丸具有合适的溶解概况，且显示活性成分免受物理或蛋白水解失活的良好稳定性。此外，由于其延长的定时摄取，胃肠道副作用的危险减少，治疗减少和患者更好地接受经口施用的剂量学，这是有利的。

因此，本发明的一个方面指包含核心和肠包衣的可经口施用的药物小丸，其中核心包含EGF和选自甲硫氨酸和焦硫酸钾的含硫抗氧化剂。两种抗氧化剂都是在水中可溶的固体。两种抗氧化剂都具有离子特征，甲硫氨酸在中性pH下是两性离子（switerionic）的形式，这意味着它在相同分子中含有阴离子中心和阳离子中心，并且焦硫酸钾是由钾阳离子和焦硫酸盐阴离子组成的离子盐。