[发明专利]作为抗HCV化合物的4‘-叠氮基-核苷

说明书

发明领域

本发明提供了酰化的核苷，其是丙型肝炎病毒(HCV)RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的前体药物。当口服施用时这些化合物从胃肠道被容易地吸收并且在血液中被有效地转变成原始的核苷。这些前体药物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、用作HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。具体而言，本发明涉及酰化的嘧啶核苷化合物的应用，当所述核苷被口服施用时其提供改善的药物吸收。

发明背景

丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的主要原因。(Boyer，N.等，J.Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者有发生肝硬化以及随后发生肝细胞癌的风险，因此HCV感染是肝移植的主要指征。

HCV已经被分类为黄病毒科病毒家族的成员，该病毒家族包括黄病毒属、瘟病毒属和包括丙型肝炎病毒的丙型肝炎病毒属(hapaceivirus)(Rice，C.M.，黄病毒科：病毒和它们的复制(Flaviviridae：The viruses and their replication)，Fields Virology，编辑：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种包膜病毒，含有约9.4kb的正义单链RNA基因组。该病毒基因组由一个高度保守的5’非翻译区(UTR)、一个编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和一个短3’UTR组成。

HCV的遗传学分析已经鉴定了6种主要基因型，其DNA序列的30％以上不同。超过30种亚型已被鉴别。在美国约70％的受感染个体具有1a型和1b型感染。1b型是亚洲最为普遍的亚型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993：693-716；J.Bukh等，Semin.Liv.Dis.1995 15：41-63)。不幸的是，1型感染比2型或3型基因型更难以治疗(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。

病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白-E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶-被NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟的肽所必需的。非结构蛋白5(NS5B)的羧基半段含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基端半段)的功能依然是未知的。人们认为HCV RNA基因组编码的大多数非结构蛋白参与RNA复制。