[发明专利]包含前列腺素E1(PGE1)的脂质体，包含它们的制剂及它们的应用

说明书

发明领域

本发明涉及药物制剂的领域且特别是包含脂质体的药物制剂领域。

现有技术水平

本发明的目的是制备可用的有效且安全的脂质体，所述脂质体包封了前列腺素E1(PGE1)，用于糖尿病患者的血管疾病的治疗(按照全身施用)及用于皮肤溃疡和糖尿病视网膜病变的局部治疗(按照局部施用)。

当全身施用时，已知前列腺素E1(PGE1)在肺部被迅速代谢，因此明显失去它大部分的效力。

为了克服上述问题，已经研究了磷脂酰胆碱或其它磷脂的脂质体，以确定获得用于与糖尿病相关的病理学病症的治疗的PGE1-α-环糊精复合物的释放的可行性(参见，例如，Toyota T.等：Lipo-PGE1.A new lipid-encapsulation of prostaglandin E1：placebo and prostaglandin E1controlled trails in patients with diabetic neuropathy and leg ulcers.Prostaglandins 1993，46，453-468.)。

在之前的研究(参见Golub M.等：Metabolism of prostaglandins A1 and E1.J.Clin.Invest.1975；56，1404-1410)中，磷脂酰胆碱的脂质体被用作药物载体，以使PGE1能够通过肺过滤器(pulmonary filter)且避免被15-羟基脱氢酶代谢。

考虑到使用PGE1-α-环糊精在治疗糖尿病的血管疾病中及用于皮肤溃疡和糖尿病视网膜病变的局部治疗的重要性，明显需要开发能够克服上述问题的新制剂，保证施用的PGE1的半衰期的有效延长且促进药物在需要部位的释放。

发明概述

描述了包封了结合L-丙酰肉碱的PGE1和/或PGE1-α-环糊精的单层脂质体，所述脂质体的外表面涂有亲水聚合物。

发明详述

由于包含前列腺素E1和L-丙酰基-肉碱的单层脂质体的组合，所述单层脂质体的外表面上存在有亲水性聚合物，本发明允许克服上述问题。

事实上，已经意外地发现，所述聚合物涂层不仅使得脂质体能够更好地粘附到内皮组织的细胞上，而且增强了脂质体在血浆中的稳定性，且因此延长了它的循环时间，由此导致药物的半衰期的增加及递送系统粘合到特定部位的能力的增强。

根据本发明的单层脂质体由包含水溶液的核的磷脂囊泡组成。

组成囊泡的壁的磷脂是天然磷脂或合成磷脂，这是鉴于它们的生物相容性高且无毒性。

适合用于根据本发明的应用的磷脂包括，例如：磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DPMC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、棕榈酰-硬脂酰磷脂酰胆碱、鞘磷脂及类似物。

脂质体还可包含作为稳定剂或表面电荷改性剂的添加剂，比如胆固醇、硫酸胆固醇及类似物。

包含在囊泡中的水溶液由磷酸盐缓冲液或生理溶液组成。

如上所述的脂质体包封了活性组分(它以游离的形式[PGE1]或以包合化合物的形式[PGE1-α-环糊精])和L-丙酰-肉碱，其目的是促进脂质链的β-氧化，增强内皮细胞的代谢。

然后，使脂质体的外表面涂有亲水聚合物，比如聚-L-赖氨酸(PLL)、聚鸟氨酸和纤连蛋白，或其混合物。

优选聚-L赖氨酸，以保证对于培养平板中的细胞的粘附，因为已经证明聚-L赖氨酸使脂质体粘附到内皮细胞上。

用已知的技术，从多层脂质体囊泡(MLV)开始，通过用合适的挤出机使多层脂质体囊泡挤出通过聚碳酸酯过滤器或通过均化，可制备根据本发明的小单层囊泡(SUV)。

因此得到的SUV然后通过逐滴地将脂质体“滴入”到不断搅拌的聚合物溶液中而涂有亲水聚合物。

根据已知的方法，在高于所用的磷脂的转变温度(Tc)的温度下在机械搅拌下通过将所有的组分(磷脂、任何的稳定剂、PEG1和/或PGE1-α-环糊精、肉碱)分散在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，还可制备多层脂质体囊泡(MLV)。通过被挤出通过聚碳酸酯膜或通过均化，用得到的MLV来获得SUV。然后，通过借助渗析消除未包封的活性组分纯化因此得到的SUV。

因此，用于全身应用的制剂由用例如盐水溶液适当地稀释的因此得到的脂质体组成，例如，为了获得适合于例如通过静脉注射在24小时内缓慢输注的全身施用的制剂。