[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药

说明书

本申请要求我们在2010年9月23日提交的同时待审的美国临时申请号61/385798和2011年8月30日提交的美国临时申请号61/529052的优先权。

发明领域

本发明领域是治疗休克的组合物和方法。

发明背景

休克是与创伤相关的情形下的一种危及生命的并发症，所述创伤包括烧伤、外科手术、局部缺血、败血症和其它危重护理应用。休克是一个广义术语，其描述一组循环的并发症，所有这些并发症都引起一般的细胞低氧，并且由于它们联合影响微循环而最终导致不可逆的心血管性虚脱。

休克是一种对任何多种压力的多面性系统应答，所述压力包括能导致细胞激活和一系列相互影响的应答介质(包括细胞因子、炎症性和免疫性介质和一氧化氮(NO))的释放的刺激。在免疫应答期间，产生氧自由基和超氧化物以杀死病原体。然而，氧自由基和超氧化物也损伤宿主细胞，导致脂肪、蛋白质和核酸的氧化。所述休克的介质协调复杂的生物学相互作用和信号放大，导致对局部损伤的系统性应答。

由于因素(包括休克)的多面性，治疗学的发展一直困难。大多数的治疗集中在调节单一因素(例如细胞因子、NO、内毒素)以缓解休克效应。可惜的是，抑制这些多向性因素的任何一种都是无效的。器官特异性的治疗能维持生命，但并不是一种理想的选择，因为它们通常牺牲长远的器官功能。

已有建议用于休克中的一种有效的治疗分子是杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)，它是一种涉及免疫应答的蛋白(Ammons，美国专利号6,017,881)。经常与休克相关的肠道缺血导致肠粘膜渗透性屏障的破坏，这使得细菌和/或内毒素从肠腔迁移到血管系统中。在休克期间，在门静脉已检测到内毒素，但在休克中它的作用尚未明确。BPI是一种一般从哺乳动物的多形核细胞(PMNs)的颗粒体中分离的蛋白。PMNs是涉及防护机体对抗侵入微生物的血细胞。BPI 对革兰氏阴性细菌具有高度特异性，并且似乎对其它病原体或宿主细胞没有有害的作用。给予大鼠BPI导致可催化休克的其它症状的肠内局部缺血的不利生理效应的减弱。然而BPI 只影响在休克中激活的途径之一，因此它的应用有限。另外，BPI通过攻击从肠内释放进入血液后的内毒素和细菌而发挥作用；因此，它不能用于预防休克的产生。

在另一方法中，本发明人证实在休克中胰蛋白酶的作用和蛋白酶抑制剂的某些应用的保护效应，如在美国专利号6,534,283中描述的那些。通常胰酶被释放进入小肠用于消化，无不良反应。然而，在休克期间，肠的通透性屏障是弱化的，因此本发明人理论上推测在正常条件下不会出现的蛋白酶易感位点将会显现，组织被损坏，并且释放出作为休克的强激活剂的蛋白分解物。多种如此形成的蛋白水解产物可用作休克的介质，并且本发明人由此认为通过在小肠中预防蛋白酶激活或通过在小肠内抑制或消除能产生休克的激活物的蛋白酶，可最有效地治疗休克。最后，本发明人认为在大鼠中直接将蛋白酶抑制剂给药至小肠将能防止休克，这可由存活时间以及分子学和组织学分析两者确定。

然而，虽然实验观察似乎证实蛋白酶抑制剂的至少某些效果(例如循环中性白细胞的激活的抑制，髓过氧化物酶活性的减弱)，但本发明人只考虑应用蛋白酶抑制剂直接给药至小肠的可能的预防性干预。

因此，虽然目前有各种本领域中已知的用于治疗或预防休克的方法，但对提供用于治疗休克和休克相关病症的有效方法和组合物仍存在着需求。

发明概述

本发明人现已意外地发现，通过将液体大剂量蛋白酶抑制剂制剂给予至其中将胰蛋白酶引入到胃肠道的部位的上游，可有效治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭。更优选地，直接给药至胃，例如，在一治疗方案中，通过不需要提供显著量的蛋白酶抑制剂至空肠和/或回肠的这样的给药方法，通过鼻胃导管来有效治疗休克。因此，现在以快速、简单和有效的方式干预发展中的或急性休克是可能的。

在本发明主题的一方面，提供一种在哺乳动物中治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭的方法，其中在一个步骤中，所述哺乳动物被诊断为具有休克病症。在另一步骤中，给予至少20 mg/kg剂量的治疗有效量的蛋白酶抑制剂(通常为液体制剂)，其中将所述液体制剂给药至胰蛋白酶释放进入胃肠道的部位的上游；和其中在一方案下给予所述液体制剂以有效治疗休克和所述位置的潜在的多器官衰竭。因此，应清楚的是在没有给予大量的蛋白酶抑制剂至小肠的情况下，即可开始和维持休克的治疗。