[发明专利]治疗HIV感染及AIDS相关症状的融合蛋白及方法

说明书

技术领域

此发明主要涉及蛋白转导结构域(PTD)和超氧化物歧化酶的融合蛋白以及它们在阻止病毒感染，尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)对哺乳动物细胞的感染，降低或阻止CD4+T细胞的耗损以及改善病人症状，提高病人生活质量方面的应用。

背景技术

导致艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合症)的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染虽然是一种相对较新的人群感染，但已经迅速成为世界首要的健康问题。HIV/AIDS在非洲撒哈拉沙漠以南地区是导致死亡的主要原因，也是世界第四大疾病杀手。虽然一些好的治疗方法能延长HIV感染者的生命，但是治愈此疾病的方法却仍然没有。

HIV侵染CD4+细胞，导致CD4+细胞进行性损耗，引起机会性感染而发病，甚至死亡。AIDS的具体发病机理虽然众说纷纭，但是现在一种比较公认的观点是病毒感染引发的伴随着过量氧自由基产生的氧化应激能激活人体免疫系统(称为免疫激活，immune activation)，继而导致CD4+细胞的进行性损耗(Wanchu等，2009，AIDS Research and Human Retroviruses 25(12)：1307-1311；Polyakov等，Int Conf AIDS，1992 Jul 19-24；8：32(文摘no.PuA 6129))。还有报道，氧自由基和HIV病毒复制有关(Oxidative stress and HIV infection：target pathways for novel therapies？Future HIV Therapy，2(4)：327-338，2008)。超氧化物歧化酶(SOD)是最重要的抗氧化酶，它能够催化超氧阴离子自由基歧化生成毒性较低的过氧化氢和分子氧。因而，它被用来治疗各种与氧自由基相关的疾病(Winterbourn，1993，Free Radical Biology & Medicine，14：85-90)。研究表明，感染HIV病毒tat基因的HeLa细胞的SOD基因表达受到明显抑制；抗氧化酶的减少导致血浆巯基迅速耗尽(Flores et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1993；90；7632-7636)。卵磷脂化SOD(PC-SOD)被发现能够抑制MT-4细胞中的人HIV-1和HIV-2型病毒(Premanathan，et al.AIDS research and human retroviruses，13(4)，1997)。

当前的抗HIV药物以HIV病毒生活周期的几个不同时期以及HIV复制及存活所需要的一些酶为靶点。一些常用的抗HIV药物包括核苷类逆转录酶抑制剂(如ddi、AZT、d4T、3TC和替诺福韦)，非核苷逆转录酶抑制剂(如奈韦拉平、施多宁和地拉韦啶)，蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安瑞那韦、洛匹那韦和茚地那韦)。然而，对于很多HIV感染者，这些抗病毒药单独或联合作用均不能有效阻止慢性感染或治疗急性AIDS。HIV病毒的高突变率以及随之出现的HIV毒株的耐药性是导致无法有效治疗HIV感染的一个重要因素。而且，现代的抗HIV药物售价高昂。另外，当前可用的HIV抗病毒药物大多数显示线粒体毒性(Lewis，1995，Mitochondrial toxicity of antiviral drugs，Nature Med 1：417-422)。例如，AZT(齐多夫定)的线粒体毒性是由于氧自由基导致线粒体DNA发生突变而引起的(Hayakawa et al.，Biochem Biophys Res Commun，1991，176：87-93)。