[发明专利]2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法。

背景技术

2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，结构式如下：

混旋体经过拆分可以得到产物(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其二盐酸盐为盐酸普拉克索，其中(S)表示为S构型，(-)表示为左旋的。盐酸普拉克索可作为医药原料，用于治疗帕金森氏病的药物，盐酸普拉克索必须是S构型、左旋的才具有医药效果。目前合成盐酸普拉克索中制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的方法主要有：

J.Med.chem.1987，30，494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以(S)-(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在四氢呋喃中通N₂保护下，与四氢呋喃的硼烷溶液反应得到(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该制备方法的具体内容为：在室温通N₂保护下在含有(S)-(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的四氢呋喃溶液中逐滴加入四氢呋喃的硼烷溶液，然后在50℃下搅拌1小时并冷却，再加入水和浓盐酸。蒸发掉四氢呋喃并向水相中加入25％氢氧化钠溶液，然后过滤得到的沉淀((S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑)，对得到的沉淀进行水洗并将其在热的乙酸乙酯中溶解。去除溶液中的水分并浓缩，过滤得到沉淀、用乙酸乙酯洗涤沉淀，得到(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该方法的缺点在于四氢呋喃的硼烷溶液制造方法复杂，不适合工业化生产，而且由于硼烷无色剧毒，易燃易爆，易水解稳定性差，不易保存运输，因此生产安全性差。

中国专利CN1834092B用三氟化硼的乙醚溶液代替硼烷，由于三氟化硼的乙醚溶液也为剧毒品，易燃易爆，且三氟化硼的乙醚溶液在空气中遇湿气立即水解，生成剧毒的氟化物烟雾，反应条件苛刻，也不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述方法不易制得、反应安全性低不利于工业化生产的缺点，提供一种原料简单易得、反应安全性高的2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法。

本发明提供的制备方法以2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，通过I₂和硼氢化钠还原，制备2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该制备方法的原料简单易得，反应条件温和，易于控制，因此使该制备方法的反应安全性提高。

本发明提供的2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法可以由以下反应方程式表示：

在反应方程式中，所述2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH₄和I₂的摩尔比为1∶2∶1-1∶15∶8，优选为1∶5∶2-1∶9∶4。

所述四氢呋喃作为溶剂使用，其体积用量为NaBH₄重量的10-25倍(体积/重量，单位为mL/g)。

所述惰性气体指不与反应物发生化学反应的气体，如氮气、元素周期表中零族的气体中的一种或几种，优选为氮气。

在反应时，2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH₄和I₂的顺序优选为，先将NaBH₄加入到反应溶剂中，然后再分别加入2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和I₂。优选情况下，在三种反应物的加入过程中，不断搅拌，并保持在10℃以下，优选为0-5℃。所述I₂以I₂和四氢呋喃或I₂和有机醚或I₂和四氢呋喃和有机醚的混合液的溶液形式加入，所述有机醚优选为乙醚。

所述I₂和四氢呋喃或I₂和有机醚或I₂和四氢呋喃和有机醚的混合液的溶液浓度为0.4-1.5摩尔/升，优选为0.8-1.0摩尔/升。有机醚类和四氢呋喃体积比优选为1∶1-1∶2。