[发明专利]一种制备普乐沙福的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，一种高纯度普乐沙福的制备方法，特别涉及中间体的纯化，用混合溶剂精制、分段析晶除杂等。

背景技术

普乐沙福，中文化学名：1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，化学结构式为：

普乐沙福（商品名Mozobil ^TM）是美国Genzyme公司研发的趋化因子受体4(CXCR4)的专一性拮抗。该药是一种造血干（祖）细胞激活剂，同时可刺激造血干细胞增殖、分化进入血液循环的功能。

由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）大部分缓解病例和进展病例需进行末梢血自体造血干细胞移植，而普乐沙福联合G-CSF又能明显提高患者外周血中CD34+细胞的数量，大约可使60%病人的外周血CD34+细胞增加，保证了NHL和MM患者自体造血干细胞移植的成功。

美国FDA于2008年12月15日批准其上市，临床研究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验。

关于普乐沙福或其类似物的合成国内外都有一些文献报道，主要有J.Org.Chem.2003,68，6435-6436；J.Med Chem.1995，38(2)：366-378；J．Synth Commun.1998,28:2903-2906；Tetrahedron,1989,45(1):219-226；中国医药工业杂志2007,38(6)；世界专利WO9634860A1；WO9312096A1；美国专利US5047527，US5606053，US5801281，US5064956，中国专利CN1466579A。

J.Med Chem.1995，38(2)：366-378涉及的制备方法包括以下步骤：1）形成四氮杂大环化合物的三甲苯环酸盐；2）使受保护的四氮杂大环化合物在乙腈中在碱如碳酸钾的存在下与有机二卤化物如二溴对二甲苯反应；3）使用新配制的钠汞齐、浓硫酸或乙酸/氢溴酸混合物脱保护的目标产物。

 US 5047527涉及制备单官能化的环状四胺的方法，该方法包含：1）使未保护的大环化合物与六羰基铬反应，获得三保护的四氮杂烷化合物；2）三保护化合物的游离氨基与有机卤化物反应得三保护的单官能化的四氮杂环烷化合物；3）进行简单的空气氧化，脱保护获得目标产物。

J.Synth Commun.1998,28:2903-2906描述了一种改进的普乐沙福中间体的合成方法，该方法采用磷保护、去保护顺利得到1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。

US 5606053涉及一种制备二聚体1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷的方法。该化合物制备包括：1）将四胺为起始原料，经甲苯璜酰化获得非环状的二甲苯璜酰基中间体和三甲苯甲苯璜酰基中间体；2）将二甲苯璜酰基中间体和三甲苯甲苯璜酰基中间体分离后用二溴二甲苯烷基化，接着甲苯璜酰基化得到六甲苯璜酰化的非环状二聚体；3）分离得到桥连的六甲苯璜酰基非环状二聚体与三当量的乙二醇二甲苯磺酸酯反应，环合；4）通过氢溴酸和冰醋酸脱保护得目标产物。

US 5801281涉及制备二聚体1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11

-四氮杂环十四烷的方法，包括：1）使非环状四胺与3当量三氟乙酸乙酯反应；2）用0.5当量的二溴二甲苯将三保护的非环状四胺烷基化获得非环状二聚体；3）水解除去化合物中的六个三氟乙酰基；4）将化合物甲苯璜酰化得到桥连四胺二聚体；5）用乙二醇二甲苯璜酸酯环化；6）用氢溴酸和冰乙酸混合酸脱保护得目标产物。

US 5064956公开了一种制备单烷基化的多氮环化合物的方法，该方法涉及使未保护的大环化合物在质子惰性、相对无极性的溶剂中、无碱存在的条件下与亲电子试剂反应。该文献中没有提及类似塞克兰二聚体的合成的实施例。

通过对公开的普乐沙福的合成路线文献调研及汇总分析，合成路线主要有以下四条：

路线一，是以1,4,8,11-四氮杂环十四烷为原料，经过N1，N4，N8三保护，与1,4-二（卤代甲基）苯桥连，脱保护制得成品。反应路线如下，其中R为对甲苯磺酰基，甲磺酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基等：