[发明专利]一种制备普乐沙福的方法

权利要求书

1.一种制备普乐沙福的方法，包括以下步骤：

（1）制备1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷：将原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷悬浮于二氯甲烷中，在缚酸剂作用下，于10～30℃温度下，与对甲苯磺酰氯反应3～8h，过滤，收集滤液浓缩至干获得残余物；将所述残余物用一种C₁~C₃烷基醇和一种非质子溶剂的混合溶剂精制，分段析晶得纯度大于95%的1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；

（2）制备1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷：将（1）所得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷、α，α’-二溴对二甲苯置于无水乙腈中，加入缚酸剂，氮气保护下回流反应5～24小时；反应后冷却至室温，然后将反应后的混合物过滤，收集滤饼，混合溶剂精制后得到1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷； 

（3）合成普乐沙福：将（2）所得1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷加入到混酸溶液中，搅拌溶解，升温至回流反应10～24小时，冷却，过滤，收集滤饼；将所述滤饼溶于纯化水，用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤，滤液用卤代溶剂萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，取滤液减压浓缩得普乐沙福粗品；

（4）纯化普乐沙福：将普乐沙福粗品置于溶剂中溶解，升温至回流溶解，过滤，滴加析晶溶剂，于40～45℃析晶30min，过滤，滤液再降温至20～25℃析晶1小时，于0～5℃析晶3小时，过滤，滤饼干燥得普乐沙福。

2.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（1）中所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。

3.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（1）中所述精制过程包括两个温度阶段，在第二阶段加入与C₁~ C₃烷基醇等重量的醚以促进析晶；所述C₁~ C₃烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、丙酮和甲苯中；所述C₁~ C₃烷基醇与原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷的重量比为2～10：1；所述非质子溶剂与烷基醇重量比为1: 2～3。

4.根据权利要求3所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述C₁~ C₃烷基醇为甲醇；非质子性溶剂为甲苯；分段析晶的两个温度阶段为40～45℃析晶30min，0～5℃析晶3h；所述的分段析晶第二阶段加入的醚为甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（2）中所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锶中的一种或任意组合的混合物；精制混合溶剂为无水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的混合溶剂，所述无水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的体积比为1:2～8:1。

6.根据权利要求5所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸钠；精制混合溶剂中的无水甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为1:3:1。

7.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（3）中所述的混酸为冰乙酸和盐酸的混合溶液；所述萃取中采用的卤代溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷的一种或两种的混合物。

8.根据权利要求7所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述卤代溶剂为二氯甲烷。

9.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（4）中所述普乐沙福粗品的溶解溶剂为四氢呋喃；所述析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、丙醚、异丙醚中的一种或任意组合的混合物。

10.根据权利要求9所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述析晶溶剂为正己烷。

11.根据权利要求9所述制备普乐沙福的方法，溶解溶剂四氢呋喃的加入量为粗品重量的8～10倍重量，析晶溶剂的加入量为溶解溶剂的1～3倍重量。