[发明专利]一种托伐普坦的口腔崩解片

说明书

技术领域

本发明涉及一种托伐普坦的口腔崩解片。本发明还涉及所述托伐普坦口腔崩解片的制备方法。

背景技术

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。

托伐普坦是FDA批准的第一个口服非肽类加压素V₂受体拮抗剂，每天仅需口服一次。托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V₂受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V₂受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失，故临床上用于治疗低钠血症。

低钠血症为血清钠＜135mmol/L，仅反映钠在血浆中浓度的降低，并不一定表示体内总钠量的丢失，总体钠可以正常甚或稍有增加。低钠血症分为以下三类：①体液丢失时，溶质丢失超过水分丢失；②细胞外液量基本正常，但由于内分泌疾病而致电介质异常丢失。如抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)或甲状腺、肾上腺皮质功能紊乱时；③细胞外液容量过多，如输入过多低渗液，肾脏排泄功能障碍和心、肝、肾功能受损而导致水钠在体内潴留，表现为细胞外液钠被稀释。

针对具体病因，可采用限制水的摄入或抑制抗利尿激素(ADH)释放，或增加溶质摄入同时增加水排泄以达到血清钠的平衡。然而低钠血症病因复杂，总的治疗原则会限制水的摄入。而限制饮水会影响病人服药顺应性，故此类适应症的药物急需开发无需用水就能在口中迅速分散或溶解的口服快速分散制剂。

因而，开发一种服用方便、顺应性好且起效快的托伐普坦口腔崩解片具有重要的临床意义。

发明内容

本发明提供一种托伐普坦口腔崩解片，可以在不喝水的情况下口服给药，特别是所述片剂置于人口腔内不超过60秒即可完全崩解。所述托伐普坦口腔崩解片包含托伐普坦、填充剂、崩解剂、润滑剂等药学上可接受的添加剂。

根据本发明，填充剂可选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或几种。其中优选含有微晶纤维素或硅化微晶纤维素或两者组合物。填充剂的用量在该制剂中以片重总重的30-80％存在。

水不溶性辅料比常用的水溶性辅料更能提高片剂的崩解性能。这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。故本发明优选填充剂为水不溶性的微晶纤维素和硅化微晶纤维素。

微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素、白色、无臭、无味、由多孔微粒组成的晶体粉末。微晶纤维素广泛用于药物制剂，主要是在口服片剂和胶囊剂中作为黏合剂或稀释剂，不仅可以用于湿法制粒而且可用于直接压片。除了用于黏合剂或稀释剂，微晶纤维素还有一定的润滑性和崩解性。

硅化微晶纤维素含有微晶纤维素和二氧化硅两种组分，两者相互密接并具有协同作用。本品含有2％的二氧化硅，与传统微晶纤维素相比，它改善了颗粒流动性和压实性。该产品在市场上以商品名销售。

根据本发明，崩解剂可选自低取代羟丙纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲纤维素钠(CC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠或两者组合物。崩解剂以相当于片剂总重量1％-25％的量存在。

交联聚维酮的流动性好，不溶于水但有极强的引湿性，有较大的比表面积，在片中均匀分散，加之强烈的毛细管作用，遇水能迅速使水进入片剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用，适合做本发明的崩解剂。

低取代羟丙纤维素不溶于水，但可吸收水分并且体积显著膨胀。并且低取代羟丙纤维素是非离子型崩解剂，稳定性好，可压性好，是一种高效崩解剂。

交联聚维酮和低取代羟丙纤维素两者联用亦可达到很好的崩解效果。

根据本发明，润滑剂可选自聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种，其中优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁或两者组合物。更优选硬脂富马酸钠。润滑剂以相当于片剂总重量0.1％-5％的量存在。

硬脂富马酸钠为白色细粉，并有扁平的球形颗粒的聚结物，一般用于片剂或胶囊剂的润滑剂。其疏水性较硬脂酸镁或硬脂酸弱，且对片剂溶解的滞后效应比硬脂酸镁小。

根据本发明的托伐普坦口腔崩解片，可以进一步包括矫味剂和/或着色剂。