[发明专利]一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法。

背景技术

福沙吡坦二甲葡胺(fosaprepitant dimeglumine，商品名Emend)，CAS号：265121-04-8，结构式如Ⅲ式所示：

（Ⅲ）

福沙吡坦二甲葡胺由默克公司研制，和该公司另一个药物阿瑞吡坦(aprepitant)均用于治疗化疗引起的急性和延迟性恶心及呕吐。其作用机理不同于司琼类止吐药，如葛兰素史克公司的昂丹司琼、罗氏公司的格拉司琼等，它们属于5-羟色胺-3受体拮抗剂类止吐药。而福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦属于神经激肽-1 (NK-1)受体即P物质拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐．而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。

福沙吡坦二甲葡胺是阿瑞吡坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。阿瑞吡坦于2003年3月获得FDA咨询委员会的批准推荐，2003年中期正式获准上市。但由于阿瑞吡坦的水溶性不好，使得其在静脉滴注的应用上有所局限，正是在这样的情况下，默克公司推出了注射用福沙吡坦二甲葡胺。2008年1月，美国FDA批准福沙吡坦二甲葡胺注射剂上市。该药与其它止吐药联用静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗（包括大剂量顺铂）初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。

文献J. Med. Chem. 2000, 43, 1234-1241中报道了制备福沙吡坦二甲葡胺的方法，该文献在制备中间体过程中采用丁基锂作为碱，所述方法危险系数高，操作要求严格，且得到的中间体纯度低，需要提纯才能进一步进行生产。

专利US5691336中公开了一种制备吗啉速激肽受体拮抗剂的前药的方法，以六甲基二硅胺烷钠做碱，得到二苄酯直接氢化，但是其在成盐时，需用制备液相纯化，并且通过冻干的方法得到产品。该方法的缺点在于设备要求高，投入大，反应周期长，产品质量不高，不适合工业化大生产。

专利CN101056672中公开了一种制备福沙吡坦及其盐的方法，该专利同样以六甲基二硅胺烷钠做碱，将得到的二苄酯和甲醇接触得到单苄酯，再进行氢化成盐得到最终产品。该方法的缺点在于反应周期长，生产工序多，收率低，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应周期短，操作简单，生产成品低，产品质量好的福沙吡坦二甲葡胺及其中间体的制备方法，所述制备方法是以阿瑞吡坦（式1）为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体（式Ⅱ），并进一步将中间体氢化催化得到福沙吡坦，进一步地与N-甲基-D-葡糖胺反应，得到福沙吡坦二甲葡胺（式Ⅲ）的方法，其合成反应式如下：

。

其具体包含以下步骤：

(1) 在碱性条件下，阿瑞吡坦和膦酰化试剂反应得到二苄酯中间体；

(2) 二苄酯中间体在催化剂的存在下，直接催化氢化生成福沙吡坦，过滤，然后加入N-甲基-D-葡糖胺，搅拌反应，过滤除去催化剂，母液浓缩，析晶，过滤，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺粗品；

(3)将步骤（2）得到的粗品溶于甲醇，氮气保护下滴加到反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺。

上述方法中，所述的碱选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠，戊醇钠，氢化钠，氢化钾，碳酸钠，碳酸钾，二异丙基氨基钾，二乙基氨基锂的一种或几种。其中特别优选为叔丁醇钠，叔戊醇钠，氢化钠，氢化钾，二异丙基氨基钾，二乙基氨基锂的一种或几种。

同时，本发明还公开了上述方法中，所述的膦酰化试剂如式（Ⅳ）：

其中R分别独立地任意选自C_1~4的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基中的一种或几种。其中R特别的优选自甲基，乙基，丙基，丁基，卤原子的一种或几种。

所述的二苄酯中间(式Ⅲ)中：R为含1~4个碳原子的烷基，氰基，卤原子，三氟甲基的一种或几种。

同时，本发明还进一步公开了所述步骤（1）中的膦酰化试剂优选为焦磷酸四氯苄酯、焦磷酸四对乙基苄酯、焦磷酸四对甲基苄酯、焦磷酸四对氯苄酯、焦磷酸四对溴苄酯、焦磷酸四对氰基苄酯、焦磷酸四对三氟甲基苄酯、焦磷酸四对丙基苄酯、焦磷酸四对丁基苄酯。