[发明专利]包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂及其制备方法。具体而言，本发明涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的口服固体药物制剂。

背景技术

慢性肾衰竭(CRF)是临床上常见的多种肾脏疾病的晚期表现，终末期肾衰竭及其一系列并发症严重地威胁着人们的生命健康。终末期肾衰竭时的透析治疗常给患者带来沉重的经济负担。如何能够减少其多系统并发症，更好地挽救患者残余肾功能，减少透析次数，延长透析间期，并维持患者良好的生活质量，是肾科医师一直在探讨的问题。

羟苯磺酸盐是2，5-二羟基苯磺酸盐，分子式为(C₆H₅O₅S)_xM，结构式如下：

其中M^x+为金属离子，x＝1、2或3。羟苯磺酸盐为白色或类白色粉末，无臭，味苦，遇光易变质，有吸湿性，极易溶于水，易溶于乙醇或丙酮，并且极微溶于氯仿或乙醚。

已知羟苯磺酸盐是微血管保护剂，具有降低血小板粘附和血粘度，改善微循环障碍的作用。该药物自70年代以来一直用于糖尿病微血管病变(尤其是糖尿病视网膜病变)的治疗，具有良好疗效。近年来研究发现，该药物可以明显改善慢性肾衰竭患者的肾功能、延缓病情进展、具有降低血肌酐、尿素氮和尿酸的作用。目前，该药物在临床上使用的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片等。

左卡尼汀的分子式为C₇H₁₅NO₃，化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物。内盐形式的左卡尼汀分子结构式如下：

其为白色结晶或结晶性粉末，有轻微特殊气味，吸湿性极强，暴露在空气中会潮解甚至可能液化，易溶于水、乙醇、生物碱溶液及稀释矿酸中，而在丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。

左卡尼汀是一种氨基酸类药物，广泛用于长期的血液透析、肌营养不良、心肌病、急性和慢性心肌梗塞、心绞痛、三环类抗抑郁药引起的心律失常、老年性痴呆、早老性痴呆等疾病。目前，该药物在临床上使用的剂型包括注射液、冻干粉针、口服溶液和片剂等。

中国专利申请201010215998.9公开了包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物，表明左卡尼汀与羟苯磺酸盐联合应用具有协同效应，能够有效地调节血肌酐和/或尿素氮水平，可用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病和/或病症。

然而，中国专利申请201010215998.9采用常规技术制备药物组合物，存在一些问题，例如：采用直接混合药物粉末后制粒，颗粒流动性差而导致片差大，并且容易造成压片机粘冲而影响生产的正常进行；药物粉末混合过程中吸湿，导致制成的颗粒在压片时产生花斑；缓释及控释片剂(特别是缓释及控释包衣片剂)的溶出度不理想。这些问题导致在进行规模性生产时的困难，因而限制了其应用。

本发明的发明人意外地发现，在包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的口服固体药物制剂的制备过程中，采用将两种活性成分分开制粒的工艺，所得制剂的外观性状和溶出度得到了显著改善和提高。

发明内容

因此，在第一方面，本发明涉及口服固体药物制剂，所述制剂包含左卡尼汀、羟苯磺酸盐和药物学可接受的赋形剂，其中所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐在所述制剂的制备过程中分开制粒。

在第二方面，本发明涉及本发明第一方面的口服固体药物制剂的制备方法，所述方法包括将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。

在第三方面，本发明涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病如原发性肾炎、继发性肾炎、肾缺血/再灌注损伤、肾功能不全(如慢性肾功能不全)、肾病综合征、肾功能衰竭(如慢性肾功能衰竭)、尿毒症和糖尿病肾病，以及由影响肾功能的疾病引起的并发症如心血管疾病(例如心肌缺血/再灌注和慢性心功能不全)和糖尿病的口服固体药物制剂中的应用，其中在所述制剂的制备中，将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。

附图说明

图1显示比较例1与实施例1的片剂的溶出曲线，其中图1(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图1(b)显示左卡尼汀的溶出。

图2显示比较例2与实施例2的缓释片剂的溶出曲线，其中图2(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图2(b)显示左卡尼汀的溶出。

图3显示比较例3与实施例3的缓释包衣片剂的溶出曲线，其中图3(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图3(b)显示左卡尼汀的溶出。