[发明专利]一类含吡啶环的三氮唑衍生物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗真菌感染的含吡啶环的三氮唑衍生物及其制备方法，属于生物医药领域。

背景技术。

真菌感染为一种常见病，可引起皮肤、黏膜等浅表处的真菌感染，也可引起皮下组织、内膜等深部组织的真菌感染。前者称为浅表真菌感染，传染性强但危害相对较弱，而后者称为深部真菌感染，传染性小但危害性大，常可导致死亡。特别是近年来临床上广谱抗生素的大量使用，破坏了细菌和真菌间的菌丛共生关系；皮质激素、放射治疗和免疫抑制剂的使用，使机体对真菌的抵抗力降低。大型手术的实施，心、肾等脏器官的移植和艾滋病的传播等均能损害机体免疫系统，从而导致真菌感染的增多。因此，寻找高效、低副作用的抗真菌感染的新药物成为一个重要和迫切的任务。

目前在临床上被广泛使用的抗真菌药物有酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、沙排康唑等，其共同特点都是以三氮唑为药物中间体生产得到，虽然临床上具有较好的抗真菌作用，但仍然存在疗效不稳定、针对性差等问题，长期使用后也逐渐出现了耐药性等问题。

因此，本发明将吡啶环引入1，2，4-三氮唑，制备出一类含有吡啶环的1，2，4-三氮唑衍生物，该类衍生物具有抗真菌活性好、毒性低的特点，有望开发成为新一代抗真菌药物，因此具有很好的市场前景。经检索，本发明提供的含吡啶环的三氮唑衍生物及其制备方法尚无相关的专利和文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含吡啶环的三氮唑衍生物以及它们的制备方法。

一类含吡啶环的三氮唑衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R为：

一种制备上述的含吡啶环的三氮唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

步骤1.将0.1mol异烟肼、0.1mol异硫氰酸苯酯和100mL无水乙醇置入带有回流装置的圆底烧瓶中，加热至一定温度，反应一段时间，停止反应并冷却至室温，静置结晶。

步骤2.过滤，取结晶，烘干后加入到2mol/L的氢氧化钠溶液中，在一定温度下反应一段时间，放置，冷却。

步骤3.将步骤2中的反应液用10％的盐酸溶液调节至一定pH值，静置，结晶，过滤，干燥，得白色固体。

步骤4.将步骤3中得到的白色固体溶于适量乙腈中，然后加入适量各种取代的溴化苄、氢氧化钠，反应一段时间。

步骤5.取步骤4中的反应液，减压浓缩乙腈至于后，加入适量水和乙酸乙酯进行萃取，分取乙酸乙酯层，加入适量无水硫酸钠脱水后，过滤，减压蒸干，得到含吡啶环的三氮唑衍生物粗品，粗品用无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得含吡啶环的三氮唑衍生物。

上述步骤1中，反应的温度为50～80℃，最佳温度为65℃；反应时间为2～6小时，最佳时间为4小时。反应温度高、时间长产品杂质将会增加，温度低时间短则产品得率较低。

上述步骤2中，反应的温度为60～100℃，最佳温度为85℃；反应时间为0.5～5小时，最佳时间为2小时。反应时间太短则反应不充分，反应时间过长会导致化合物破坏，影响产品得率。

上述步骤3中的pH值为4.0～6.0，优选为5.0。pH值过低产品中杂质较多，pH值过高则得率较低。

上述步骤4中，白色固体与各种取代的溴化苄的摩尔比是1∶1，与氢氧化钠的摩尔比是1∶2，反应时间为2～5小时，优选为3小时。

以下通过对本发明提供的化合物之一4-[5-(2-硝基苄基硫烷基)-4-苯基-4H-[1，2，4]三氮唑-3-基]吡啶的抗真菌活性研究来进一步说明本发明的实用性。

1.材料与方法

1.1实验材料

1.1.1药物及试剂

4-[5-(2-硝基苄基硫烷基)-4-苯基-4H-[1，2，4]三氮唑-3-基]吡啶(江苏天晟药业研发中心提供，批号20110301)、氯化钠、吐温-80、沙氏琼脂培养基等。

1.1.2受试菌种

白色念珠菌，由南京医科大学提供。

1.2实验方法

1.2.1培养基的制备

取沙氏琼脂培养基63g，加蒸馏水至1000ml，加热溶解，分装，采用湿热灭菌法，121℃高压灭菌15min，放置备用^[4]。

1.2.2样品的配制