[发明专利]一种酶催化合成N-取代的吡咯环类衍生物的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种合成N-取代的吡咯环类衍生物的方法。 

(二)背景技术

吡咯及其衍生物是天然产物和药物中常见的杂环化合物，具有多种生物活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，同时也常用于印刷、高分子材料等其他领域。 

到目前为止已经报道了很多关于合成吡唑的方法，像Hantzsh，Knorr，Paal-Knorr，aza-witting等反应。而Paal-Knorr反应是其中一种最方便有效且适用范围比较广的方法。 

近些年来，也有很多新的催化剂和方法被用于Paal-Knorr的缩合反应中，像ZnCl₂、对甲基苯磺酸、Sc(OTf)₃、硅酸盐等。这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈及反应时间长等缺点。 

本发明在此背景下对Paal-Knorr缩合生成N-取代的吡咯环类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率较高，对环境友好。 

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是把原来通过Paal-Knorr缩合生成吡咯环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成N-取代的吡咯环衍生物的方法。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

一种式(I)所示的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以2，5-己二酮和伯胺R-NH₂为反应物在酶催化下进行反应，得到N-取代的吡咯环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶(α-Amylase from hog pancreas)、来自米曲霉的淀粉酶(Diastase from Aspergillus oryzae)、高峰氏α-淀粉酶(α-Amylase from Aspergillus oryzae)、脂肪酶(Lipase AT30)、猪胰腺胰蛋白酶(Trypsin NB from porcine pancreas)； 

其中，R选自下列之一：杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、芳基、羟基受保护的糖基；所述的杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、芳基未被取代或被下列基团中的一个或多个取代：C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。 

本发明中，所述的杂环芳基优选为吡唑基或咪唑基；所述的芳基优选为苯基。 

本发明中，由于糖胺上的羟基在本发明的反应条件下会与氨基竞争，故在反应前先对糖胺上的羟基上保护基，保护基可以是特戊酰基、甲氧基，乙酰基，叔丁氧基等。 

本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：①乙醇、②甲醇、③异丙醇、④二氯甲烷、⑤乙腈、⑥二氧六烷。优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇、二氯甲烷。更优选有机溶剂为甲醇。 

本发明中，所述的酶优选为下列之一：猪胰α-淀粉酶(α-Amylase from hog pancreas)、来自米曲霉的淀粉酶(Diastase from Aspergillus oryzae)、胰蛋白酶(Trypsin NB from porcine pancreas)。最优选所述的酶为猪胰α-淀粉酶 (α-Amylase from hog pancreas)。 

本发明中，所述反应物中，2，5-己二酮和伯胺R-NH₂的投料摩尔比优选为1∶1～1.5，优选为1∶1。 

本发明中，所述反应物的总摩尔用量以酶的质量计为0.01～0.5mmol/mg，优选为0.05～0.1mmol/mg。 

本发明中，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02～0.5mL/mg，优选为0.05～0.1mL/mg。 

本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为30～50℃，最优选45℃。 

本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在0.5～10h，优选1～5h，更优选为2～3h，最优选2h。 

本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的N-取代的吡咯杂环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的N-取代的吡咯杂环类衍生物。重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇等。