[发明专利]维达洛芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种维达洛芬的制备方法。

背景技术

如下结构式1所示的维达洛芬(vedaprofen)是化合物2-(4-环己基萘基)丙酸的通用药品名称。

维达洛芬属于2-芳基丙酸类化合物，是一种用于解热、镇痛的非甾类消炎药，主要应用于痛风、内分泌及代谢类疾病。该化合物有一个手性中心，因此有S(+)和R(-)一对对映异构体。现代药理学研究证明，维达洛芬的S(+)和R(-)构型在对前列腺素(PGF_2α)的抑制作用上是完全相同的，因此这两种构型都是优性异构体。维达洛芬的消旋体混合物已经被开发成为马类和犬科类兽药，目前在欧美已经被许可用于狗和马的治疗。因此，合成维达洛芬无需不对称合成或手性拆分，得到消旋体即可。

通过文献检索，其文献或专利报道的主要合成路线和方法有如下两种：

例如，美国专利US4218473公开了一种维达洛芬的制备方法，反应式如下：

以1-环己基萘(可以参照文献Journal of the American Chemical Society，2004，126(12)，3686-3687制备而得)为起始原料，首先与甲醛、浓盐酸进行氯甲基化反应得到1-氯甲基-4-环己基萘；得到的氯甲基化中间体用氰化钠氰基化，再水解氰基得到中间体4-环己基-1-萘乙酸；得到的酸中间体用甲醇酯化成相应甲酯，再用碘甲烷在α位甲基化，得到2-(4-环己基萘基)丙酸甲酯；该甲酯通过碱性条件水解并用盐酸酸化得到维达洛芬。

该路线需用氰化钠和碘甲烷等剧毒管制品，大规模生产时极大威胁操作人员的人身健康和安全。另外，这种方法路线较长，步骤较多，含6步反应，生产成本较高。

根据文献【Journal of medicinal chemistry，2007，50(12)，2787-2798和Tetrahedron，1995，51(46)，12583-12590】，也可以得到一种维达洛芬的制备方法，反应式如下：

以1-环己基萘为起始原料，首先与乙酰氯进行氯乙酰化反应得到1-乙酰基-4-环己基萘；得到的乙酰化中间体经过硼氢化钠还原成醇、羟基氯化和氰化钠的氰基取代，得到2-(4-环己基萘基)丙氰；该丙氰中间体通过水解得到维达洛芬。

该路线的缺点仍然是需用氰化钠等剧毒管制品，反应危险性高、操作难度大，而且还需要5步反应。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种制备化合物2-(4-环己基萘基)丙酸的新制备方法。该方法只有四步反应，步骤较短，所需原料都是常规原料，避免了剧毒品氰化钠或者氰化钾的使用。而且该路线所有步骤可以采用”一锅法”进行，且产品质量稳定，便于工业化生产。因此，该工艺易于操作，便于工业化生产。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现。

本发明的维达洛芬的制备方法，包括以下步骤：

A)1-环己基萘(即化合物2)与2-卤代丙酰化试剂进行付-克酰化反应，得到化合物3，其反应式如下：

B)化合物3用二元醇进行缩酮化保护，得到化合物4，其反应式如下：

C)化合物4在路易斯酸催化下进行芳基迁移重排，得到化合物5，其反应式如下：

D)化合物5经过水解，得到维达洛芬(即化合物1)，其反应式如下：

其中，X为氟、氯、溴或碘，

各R独立地为氢、甲基或乙基，

n为0、1或2；

优选地，

X为氯或溴，

各R独立地为氢或甲基，

n为0或1。

下面更详细地描述本发明的制备方法：

在所述步骤A)中：

所述2-卤代丙酰化试剂可以为2-氯丙酰氯、2-氯丙酸酐、2-溴丙酰氯或2-溴丙酸酐等；一般2-卤代丙酰化试剂与化合物2的摩尔比为1.5∶1～1∶1，并优选1.1∶1。

反应使用Lewis酸作为催化剂，所述Lewis酸可为选自AlCl₃、ZnCl₂、BF₃和TiCl₄中的一种或多种，且Lewis酸与化合物2的摩尔比为2∶1～1∶1，并优选1.2∶1。其反应机理为：Lewis酸与酰氯或酸酐结合，形成的羰基正离子可以与芳环上的碳负离子结合形成碳-碳键的结构。