[发明专利]3-(2-异丁基-5-(4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及3-(2-异丁基-5(4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸化合物、其制备方法及用途。

背景技术

风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性自身免疫性疾病，是主要致残性疾病之一，世界范围内的平均患病率约1％；我国约有400万患者，患病率约为(0.32-0.34)％.主要表现为滑膜组织异常增生，随着病情发展最终导致渐进性软骨与骨损伤。病理过程中滑膜细胞发生非常重要的生物学变化，除了表达弹性蛋白酶以及胶原蛋白酶外，还参与淋巴细胞、巨噬细胞募集、活化相关的细胞因子以及粘附分子，共同调节RA的病理生理学过程。目前治疗RA还没有特效药，常规的治疗手段只能缓解疼痛、减轻炎症、减缓或终止关节破坏、提高病人的健康度和行动能力。临床上常用的药物包括非甾类抗炎药、慢性抗风湿药、免疫抑制剂、皮质激素、生物制品等。所以现在迫切需要发现潜在的新型抗风湿性关节炎药物的靶点，开发能有效治疗RA并且缩短治疗周期的新药。

研究发现炎症细胞因子的产生和MMP的激活在RA的发生发展过程中发挥着重要作用。而c-Fos/activator protein-1通过与相应基因的启动子的AP-1序列相结合，直接控制炎症细胞因子和下游MMP的表达，从而对RA的发生造成影响。所以可以通过对AP-1-DNA复合物进行3D药效团模拟筛选出抑制AP-1表达先导化合物的结构。Tsuchida等发现一个新型的环状二硫十肽Ac-cyclo[Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys]-NH2具有抑制AP1活性的功能，通过3D药效团模型筛选出具有生物活性的肽类治疗药物，然而由于目前肽类药物生物利用度较低，药效不是十分良好，所以作者通过几种文献报道的方法将活性肽转化为非肽类小分子-类肽物，类肽物能够通过有机化学的方法合成。作者想通过化学设计方法和3D数据库搜索寻找新的先导化合物，设计并合成具有良好的治疗效果的新型小分子AP1抑制剂化合物。但由于通过以上两种方法难以寻找到相应的先导化合物，作者通过Lead-Hopping策略，设计药物骨架，确定药效团要素，进行药物骨架定位及取代位点替换，电脑评估设计药物分子的可行性，得到benzophenone结构。

发明内容

本发明对苯甲酮结构进行重新设计优化，准备合成了一系列苯甲酮类似物，用与哌啶形成酰胺键，并带有不同的取代基，为一类苯甲酮类似化合物。药理活性结果表明，该类化合物对AP1蛋白具有明显的抑制作用，其可以用于开发治疗风湿性关节炎等多种疾病。下面为制备3-(2-异丁基-5(4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法具体步骤：

步骤a：使化合物

经过氧化反应生成式(II)化合物

步骤b：使式(II)化合物在100℃在二氯亚砜溶剂中发生酰化反应生成式(III)化合物

步骤c：使式(III)化合物在-10℃-0℃碱性环境下与4-羟基哌啶在溶剂中催化剂作用下反应生成式(IV)化合物

步骤d：使(IV)化合物在碱性条件下与1-溴-2-甲基丙烷反应生成式(V)化合物

步骤e：使式(V)化合物在强碱性条件下开环生成式(VI)化合物，

步骤f：使式(VI)化合物在酸性条件下还原氢化生成式(VII)化合物，

步骤g：使式(VII)化合物在碱性性条件下与1-碘-2甲基丙烷反应生成式(V III)化合物，

步骤h：使式(V III)化合物在碱性性条件下水解反应生成式(IX)化合物，

根据本发明所述的制备方法，其中，在步骤a中所述的氧化反应包括：使式(I)化合物在70℃-90℃下在溶剂中与酸混合至预定时间，然后向混合溶液中分批加入活化好的二氧化锰进行氧化反应，然后用弱氧化剂氧化得到式(II)化合物。其中所述溶剂为氯苯和二甲基亚砜，所述氧化剂为活化的二氧化锰或者高锰酸钾，所述的酸包括盐酸和浓硫酸，所述的弱氧化剂为次氯酸钠溶液，以及所述预定时间在20分钟至1小时的范围内。

在步骤b中，使式(II)化合物在100℃发生酰化反应包括，所述溶剂包括二氯亚砜或二氯甲烷，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)或者二甲氨基吡啶(DMAP)。