[发明专利]3-(2-异丁基-5-(4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸及其制备方法

权利要求书

1.制备3-(2-异丁基-5(4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法，包括下列步骤：

步骤a：使化合物

经过氧化反应生成式(II)化合物

步骤b：使式(II)化合物在100℃在二氯亚砜溶剂中发生酰化反应生成式(III)化合物

步骤c：使式(III)化合物在-10℃-0℃碱性环境下与4-羟基哌啶在溶剂中催化剂作用下反应生成式(IV)化合物

步骤d：使(IV)化合物在碱性条件下与1-溴-2-甲基丙烷反应生成式(V)化合物

步骤e：使式(V)化合物在强碱性条件下开环生成式(VI)化合物，

步骤f：使式(VI)化合物在酸性条件下还原氢化生成式(VII)化合物，

步骤g：使式(VII)化合物在碱性性条件下与1-碘-2甲基丙烷反应生成式(V III)化合物，

步骤h：使式(V III)化合物在碱性性条件下水解反应生成式(IX)化合物，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤a中所述的氧化反应包括：使式(I)化合物在70℃-90℃下在溶剂中与酸混合至预定时间，然后向混合溶液中分批加入活化好的二氧化锰进行氧化反应，然后用弱氧化剂氧化得到式(II)化合物。其中所述溶剂为氯苯和二甲基亚砜，所述氧化剂为活化的二氧化锰或者高锰酸钾，所述的酸包括盐酸和浓硫酸，所述的弱氧化剂为次氯酸钠溶液，以及所述预定时间在20分钟至1小时的范围内。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤b中，使式(II)化合物在100℃发生酰化反应包括，所述溶剂包括二氯亚砜或二氯甲烷，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)或者二甲氨基吡啶(DMAP)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤c中，使式(III)化合物在-10℃-0℃碱性环境下形成酰胺键化合物，所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或者N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或者N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)，所述碱选自4-甲基吗啡啉、三乙胺(TEA)或者二异丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺(DMF)，以及所述时间在20分钟至1小时的范围内。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤d中，使(IV)化合物在碱性条件下催化剂作用下与1-溴-2-甲基丙烷反应生成式(V)化合物，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，所选催化剂包括碘化钾或四丁基溴化铵，所述碱性条件包括钠或者氢化钠。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤e中，使式(V)化合物在强碱性条件下开环生成式(VI)化合物，其中所述溶剂为甲醇，所述强碱性条件为甲醇钠，调节pH所用酸为盐酸。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤f中，使式(VI)化合物在酸性条件下还原氢化生成式(VII)化合物，其中所用的酸为乙酸和甲酸钠，所用的还原剂为5％的钯碳或2.5％的钌碳。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤g中，使式(VII)化合物在碱性性条件下与1-碘-2甲基丙烷反应生成式(VIII)化合物，使(IV)化合物在碱性条件下催化剂作用下与1-溴-2-甲基丙烷反应生成式(V)化合物，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，所选催化剂包括碘化钾或四丁基溴化铵，所述碱性条件包括钠或者氢化钠。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤h中，使式(V III)化合物在碱性性条件下水解反应生成式(IX)化合物，其中所用溶剂包括异丁基酮和甲醇，所用酸为浓硫酸，所用碱为20％的氢氧化钠水溶液。