[发明专利]一种抗癌药物中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体固体形式，具体涉及一种抗癌药物卡培他滨的中间体固体、其制备方法及其应用。

背景技术

卡培他滨（capecitabine），化学名称为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，结构式如式1所示：

 

1                                                                                                                                      。

卡培他滨是罗氏公司研发的新型5-氟胞嘧啶前体药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，于1998年在美国上市，用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌、胃癌、直肠癌等恶性肿瘤。

式2所示化合物为制备卡培他滨的一重要中间体，它经水解反应脱去乙酰基即得卡培他滨， 

2                                                                                                                                         。

中国专利申请CN1094056A 首次公开了卡培他滨化合物及其制备方法，同时也公开了式2所示的卡培他滨中间体。合成路线如流程1所示：

流程1

根据其说明书所记载的式2所示中间体的制备方法，我们得到的是淡黄色油状物。用该中间体进行卡培他滨的制备，所得产品纯度差，需要经过多次重结晶，如3次以上，才能得到合格产品。由于卡培他滨为最终原料药，多次重结晶操作造成了大量原料损失，增加了生产成本，且油状物不便于储存，给生产带来不便。

在卡培他滨的后续研究过程中，国内外科研工作者对其制备工艺进行了大量研究，如：①Nobuo Shimma 等人在Bioorganic Medicinal Chemistry 8（2000）：1697-1706，“The Design and Synthesis of a New Tumor-Selective Fluoropyrimidine Carbamate,Capecitabine”中公开了一种新的卡培他滨制备方法，合成路线如流程2所示：

 

流程2                                                                               。

朱仁发等在“合成卡培他滨的新方法”，合成化学，Vol.16,2008，No.1,120-122中，李志裕等在“卡培他滨的合成”，中国医药工业杂志，2008,39（11）中进行了类似方法报道。

②中国专利申请CN1660819A公开了一种新的卡培他滨制备方法，合成路线如流程3所示：

流程3                                                                          。

③中国专利申请CN101845070A公开了一种新的卡培他滨制备方法，合成路线如流程4所示： 

 

流程4                                                                                    。

上述所报道卡培他滨制备方法中都用到了式2所示中间体，但都没有对其进行纯化，得到的都是淡黄色油状物，因此CN1094056A中所暴露的问题仍然存在。 

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明主要目的在于提供一种纯度高、便于储存的固体形式的式2所示的卡培他滨中间体、其制备方法及其应用。

因此，本发明一方面提供了一种式2所示的卡培他滨中间体，其特征在于，其为固体，

  

2                                                                     。