[发明专利]C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征在于该紫杉醇衍生物的结构式为：

；

或

其中R₁为苯基、叔丁氧基或正戊基；R₂为环丙甲酰基或乙酰乙酰基。

2.根据权利要求 1 所述的C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征是所述的R₁是正戊基。

3.根据权利要求 1 所述的C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征是所述的R₂是环丙甲酰基。

4.一种制备根据权利要求 1 所述的C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将1-去氧巴卡亭Ⅵ和水合肼按1:20的摩尔比溶于乙醇中，室温搅拌20-30小时（请给出一个适当的范围），用盐酸中和至pH值为 7 ，经分离提纯得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ；

b. 将步骤a所得化合物4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ溶于无水二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂中，完全溶解后加入2,2-二甲氧基丙烷，搅拌均匀后再加蒙脱土Mont K10，40^oC下搅拌0.5-2 小时；经分离纯化得4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI ；其中 4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ和2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为：1:8-12；

c. 惰性气氛下，将步骤b所得4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI 和咪唑按 1:15-25 的摩尔比溶于二氯甲烷中，搅拌均匀，滴加三甲基硅氯TMSCl ，继续搅拌反应至反应完全；加入水终止反应，经分离纯化得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-7,13-二（三甲基硅）-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI；其中4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI与TMSCl的摩尔比为：1:5-8

d. 将步骤c所得化合物4溶于四氢呋喃中，搅拌均匀，在室温下滴加六甲基二硅基胺基钠NaHMDS的四氢呋喃溶液，再滴加RCOCl的四氢呋喃溶液继续搅拌0.5-1小时；加入饱和NH₄Cl水溶液中止反应，经分离提纯得到中间体产物；其中化合物4、NaHMDS和环丙基甲酰氯的摩尔比为：1:1.2-2:1.2-2；

e.将该中间体产物溶于四氢呋喃中，在室温加入 四丁基氟化铵TBAF 的 四氢呋喃溶液，继续搅拌10-15小时，经分离提纯，得白色固体 5a4, 7, 9, 10, 13-五去乙酰基-4-环丙甲酰基-9, 10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI或4, 7, 9, 10, 13-五去乙酰基-4-(3-氧化丁酰氧基)-9, 10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，其结构式为：，其中R₂为环丙甲酰基或乙酰乙酰基，所述的中间体产物与TBAF的摩尔比为：1:10-15        ；

f. 惰性气氛下，将化合物 5a和6a按1:1.5-2的摩尔比溶于四氢呋喃中，在-30°C下滴加NaHMDS 的四氢呋喃溶液，搅拌反应至反应结束，经分离提纯得到中间产物，其中化合物 5a和NaHMDS的摩尔比为：1:1.2-2   ；将该中间产物溶于甲醇中，调节溶液PH = 3~4；加热至 35°C-50°C，搅拌反应至反应结束；冷却至室温，调节pH=7，经分离提纯得产物 7a，其结构式为：，其中R₁为苯基、叔丁氧基或正戊基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于将所述的化合物 7a溶于甲醇中，调节pH = 3，加热至 60°C，搅拌反应至原料点消失，冷却至室温，调节至pH=7，经分离提纯得C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物。