[发明专利]C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种去氧紫杉醇衍生物及其制备方法。特别涉及一种C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构式为：

它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、子宫癌、胰腺癌和结肠癌等多种癌症的特效药物。已于1992年底被美国FDA正式批准为治疗卵巢癌和乳腺癌的新药上市，被称为“晚期癌症的最后一道防线”，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。由于紫杉醇主要来源于珍稀的红豆杉属植物（Taxus），药源极其有限，无法满足临床用药需要，同时存在水溶性差、耐药性、毒副作用等问题，因此紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注，以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物。

本发明的目的之二在于提供该衍生物的制备方法。

1-去氧巴卡亭Ⅵ在云南、福建产的美丽红豆杉中含量较高，本发明方法以1-去氧巴卡亭Ⅵ为原料合成1-去氧紫杉醇类似物，该化合物保留了紫杉烷类的环骨架和必要官能团，因而具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，为解决天然紫杉醇资源短缺问题提供了一条有效途经。1-去氧巴卡亭Ⅵ的结构式为：

对紫杉醇C4位和侧链结构进行修饰能显著改善其生物活性，紫杉醇的C9位羰基被还原后能提高其水溶性和生物活性。本发明选用1-去氧巴卡亭Ⅵ作为半合成前体，并对紫杉醇母体上C4位结构进行了修饰，再与不同的紫杉醇侧链反应，得到一系列C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物。具体的反应方程式为：

根据上述原理，本发明采用的技术方案为：

一种C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征在于该紫杉醇衍生物的结构式为：

；

或

其中R₁为苯基、叔丁氧基或正戊基；R₂为环丙甲酰基或乙酰乙酰基。

上述的R₁是正戊基。

上述的R₂是环丙甲酰基。

一种制备上述的C4修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将1-去氧巴卡亭Ⅵ和水合肼按1:20的摩尔比溶于乙醇中，室温搅拌20-30小时（请给出一个适当的范围），用盐酸中和至pH值为 7 ，经分离提纯得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ；

b. 将步骤a所得化合物4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ溶于无水二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂中，完全溶解后加入2,2-二甲氧基丙烷，搅拌均匀后再加蒙脱土Mont K10，40^oC下搅拌0.5-2 小时；经分离纯化得4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI ；其中 4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ和2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为：1:8-12；

c. 惰性气氛下，将步骤b所得4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI 和咪唑按 1:15-25 的摩尔比溶于二氯甲烷中，搅拌均匀，滴加三甲基硅氯TMSCl ，继续搅拌反应至反应完全；加入水终止反应，经分离纯化得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-7,13-二（三甲基硅）-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI；其中4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI与TMSCl的摩尔比为：1:5-8

d. 将步骤c所得化合物4溶于四氢呋喃中，搅拌均匀，在室温下滴加六甲基二硅基胺基钠NaHMDS的四氢呋喃溶液，再滴加RCOCl的四氢呋喃溶液继续搅拌0.5-1小时；加入饱和NH₄Cl水溶液中止反应，经分离提纯得到中间体产物；其中化合物4、NaHMDS和环丙基甲酰氯的摩尔比为：1:1.2-2:1.2-2；