[发明专利]预防和治疗阿尔兹海默症的潜在药物gx50,gx51,gx52,gx180的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗阿尔兹海默症的潜在药物-gx50，gx51，gx52，gx180的化学合成方法。 

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)，又称老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，表现为认知和记忆功能不断恶化。目前认为，神经细胞内的β淀粉样蛋白(Aβ)肽的蓄积和聚合是AD发病机制的中心环节。而α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)在介导Aβ引起的神经细胞凋亡中起到很重要的作用，由于针对α7nAChR的特异性激动剂能够有效地减缓老年痴呆症的发病过程，减轻患者症状，而成为研究者追逐的热点。我们在Medicinal Chemistry，2009，5，250-262报道了利用生物信息学的手段通过软件设计出一种基于α7nAChR的空间结构的受体激动剂，随后将该激动剂放在小分子数据库中进行检索，最终从中药库中搜索到这种激动剂的工作，这些激动剂具有如下结构： 

这些化合物都是花椒等天然植物中存在的小分子化合物，也可称之为一种中草药成分。 

我们的研究结果表明gx50，gx51，gx52，gx180可以有效地治疗由β-amyloid诱导的老年 痴呆症，并有可能作为药物用于临床研究，至少可以作为先导化合物做进一步研究。由于通常植物提取工序的繁杂和过程的漫长，我们开发了用化学合成的方法来制备这些化合物。 

Organic Letters，2011，Vol.3，No.15，2411-2413报道了肉桂酰氯与高藜芦胺在无溶剂条件下合成N-(3，4-二甲氧基苯乙基)肉桂酰胺-gx50的方法，产率为74％。收率较低。 

发明内容

通过对gx50，gx51，gx52，gx180进行逆合成分析，我们设计了从廉价易得的原料出发的路线，即以芳基丙烯酸Ia和芳基乙胺Ib为起始原料。为了验证反应的进展情况，我们开发了两种不同的途径，如下所示： 

在由芳基丙烯酸I_a合成芳基丙烯酰基活化中间体I_a’的步骤中，活化试剂可以选择氯化亚砜(SOCl₂)，草酰氯(Oxalyl chloride)，三氯化磷(PCl₃)，三溴化磷(PBr₃)，三氯氧磷(OPCl₃)，对甲苯磺酰氯(TsCl)，对硝苯磺酰氯(NsCl)，三氟乙酸酐(TFAH)，三氟乙酰氯(TFAC)，三氟甲磺酸酐(Triflic anhydride)，甲磺酰氯(MsCl)二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)，羰基二咪唑(CDI)，氯甲酸乙酯(ClCOOEt)，氯甲酸异丙酯(ClCOOPrⁱ)，二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCl)等，反应可以SOCl₂，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，正庚烷，石油醚，吡啶，二氯甲烷，乙腈，乙醚，甲基叔丁基醚等溶剂中进行，优选在甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷等溶剂中进行。在这步反应过程中发现加入有机碱或无机碱，如Et₃N，n-Pr₃N，ⁱPr₃N，吡啶，六氢吡啶，苯胺，DMAP，N-甲基吗啉，DMF等有机碱，K₂CO₃，Na₂CO₃，KHCO₃，NaHCO₃，NaOCOCH₃等无机碱中的一种或几种，会大大缩短反应时间，并且一般会使反应条件由回流变为室温下就能顺利进行。一般碱的用量为1-200mol％，优选10-100mol％。在芳基丙烯酰基活化中间体I_a’的芳基乙胺I_b 的反应过程中，加入Et₃N，n-Pr₃N，ⁱPr₃N，吡啶，六氢吡啶，DMAP，N-甲基吗啉，DMF等有机碱，K₂CO₃，Na₂CO₃，KHCO₃，NaHCO₃，NaOCOCH₃等无机碱中的一种或几种，反应速率会大大提高。碱的用量为100-300mol％，优选100-120mol％，反应温度为-10℃-回 流，优选0℃左右。这步反应可以在甲苯，二甲苯，吡啶，四氢呋喃，正庚烷，石油醚，二氯甲烷，乙腈等溶剂中进行，优选在甲苯，四氢呋喃，吡啶，二氯甲烷等溶剂中进行。这条途径的优点是总收率很高，优选的方法会定量进行。