[发明专利]单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗心绞痛药物的控释制剂，尤其涉及由单硝酸异山梨酯制备的片芯、半透膜和释药孔组成的微孔型渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其它有机硝酸酯一样，主要药理作用是松弛血管平滑肌。单硝酸异山梨酯释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

单硝酸异山梨酯的药动学特点：口服吸收快，无肝脏首过效应，30～60min血药浓度达峰值，生物利用度(F)高达100％。与食物同服使该药的吸收时间延迟，达峰时间滞后，但不影响峰浓度和曲线下面积。而硝酸甘油(NG)及双硝酸异山梨酯(ISDN)的F远低于ISMN。因该药的分子量小，可渗透到身体任何部位，在所有硝酸酯类药物中是口服吸收完全，血药浓度最高的一个药物。

迄今为止该药物的市售制剂包括普通片剂和缓释制剂，普通制剂需要每天服药2～3次，缓释制剂每天服药一次。缓释制剂虽然解决了普通制剂需要频繁服药的麻烦，但是由于缓释制剂为一级释放而非恒速释药，药物的释放速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响难以控制和预料，其血药浓度仍可能有较大的波动，其有效持续时间和副作用大小也存在较大个体差异，在一定程度上有不可控性。渗透泵型控释制剂能维持恒速释放且不受胃肠道环境的影响，相对缓释制剂更加安全有效。

渗透泵制剂的原理是服用后水分通过半透膜进入片芯，膜内形成高渗的药物的饱和溶液，在渗透压的驱动下，药物分子通过膜表面的释药孔释出。微孔型渗透泵，是在包衣膜内加入致孔剂以改善膜的通透性，药物通过膜上致孔剂形成的微孔释放出来，膜在结构和性能上同打孔型渗透泵差别是显著的但其释药方式同样符合渗透压动力原理。释药孔的大小对渗透泵非常重要，但目前国内还不能自主生产这样能够快速、均匀的打孔机，导致打孔型渗透泵在大生产时难度较高，且打孔型渗透泵进入体内后，释药孔容易被一些物质堵塞，可能导致药物不能正常释放达不到治疗效果。因此相对于工艺复杂的打孔型渗透泵，微孔渗透泵具有工艺简单，安全性、稳定性高的优点。

专利文献CN 101642433B公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法，该方法制备了能维持8小时恒速释放的打孔型单室渗透泵制剂；专利文献200810130483.1公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法，该方法制备了能维持12小时左右恒速释放的打孔型单室渗透泵制剂；专利文献CN 101744783A公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法，该方法制备了维持8小时恒速释放的打孔型渗透泵制剂；专利文献CN 101732276A公开了一种单硝酸异山梨酯的片剂，该方法制备了维持16小时恒速释放的打孔型双层渗透泵制剂；专利文献CN 101732275A公开了一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法，该方法制备了能维持6～12小时恒速释放的激光打孔的双层渗透泵制剂。以上方法制备均为激光或机械致孔制备的的单硝酸异山梨酯渗透泵片，不能避免工艺复杂和体内效果不稳定的缺陷，且不能免除病人需要一天服用2～3次的麻烦，因此有必要开发能每天服用一次的安全有效的控释制剂。

发明内容

为了开发该品种的控释制剂，本发明人进行了大量试验，制备了一种能在24小时内持续恒速释放药物的微孔型渗透泵控释片，可以保持血浆药物浓度的稳定，即达到了本发明的目的。

本发明的渗透泵控释片由片芯、半透膜、释药孔三部分组成，将有效剂量的药物、渗透压活性物质和其他赋形剂通过众所周知的片剂制备方法制成片芯，采用适宜的成膜材料、增塑剂和致孔剂对片剂进行包衣，最终获得符合要求的产品。

本发明片芯中的渗透压活性物质用以调节活性药物的释放速率，渗透压活性物质选自低分子糖类为蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖中的一种或多种的混合物；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠中的一种或多种的混合物；填充剂选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种的混合物。