[发明专利]一种紫杉醇高分子纳米颗粒及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高分子纳米颗粒及制备方法，特别是涉及一种紫杉醇高分子纳米颗粒及制备方法，运用于肿瘤的临床治疗。

背景技术

紫杉醇是目前为止临床上最具疗效的广谱抗肿瘤药之一，然而，其水溶性极差和体内给药时局部浓度过高导致的临床副作用，大大限制了其在临床上广泛的应用。为了加大解决紫杉醇难溶的问题避免一次性局部大量药物毒性的副作用，将紫杉醇制备成缓释药剂是最好的方法。

目前，公开报道的紫杉醇缓释药剂已经有脂质体，乳剂、高分子微球和纳米颗粒等，随着研究和临床试验的深入，发现已有的紫杉醇缓释药剂又各自的优缺点：

(1)紫杉醇脂质体，是指采用类脂质双分子将油性的紫杉醇包封于内形成的超微型球状制剂。其疏水基团的夹层中可阻止紫杉醇颗粒间结合，增加紫杉醇溶解度。

制备工艺一般采用薄膜法制备紫杉醇脂质体，其配方中紫杉醇，心磷脂，卵磷脂和去氧胆酸钠的摩尔比为1∶1∶5∶5，溶液澄清，无变色及沉淀，可直接注射使用。但同时也发现，脂质体具有类细胞结构，使紫杉醇主要在肝、脾、肺和骨髓等局部的组织和器官中蓄积。虽然脂质体自身对人体无毒、无免疫原性、可生物降解，但在体内运动的过程中容易破裂，体内运输难以控制，大量的降低紫杉醇的作用效果，加大了紫杉醇副作用的风险。

(2)紫杉醇乳剂，和脂质体类似，将油性的紫杉醇溶解在油中，分散到水中构成稳定的水包油乳剂。

Kaufman等将紫杉醇溶解在红花油或大豆油中，然后用各种表面活性剂分散到水中构成稳定的水包油乳剂，也可根据最终用途加入甘油等添加剂调节组合物的渗透性，所制备的紫杉醇微乳剂形态圆整，平均粒径为120-220nm。但和紫杉醇脂质体一样在体内容易破裂和汇总加大体积的情况，在体内难以控制。同时，制备中使用的作为油性溶媒的某些油性物质(如蓖麻油)可促使大量组织胺释放，从而引起严重的过敏反应。同时，表面活性剂在紫杉醇乳剂的制备过程中必不可少，其用量的累积可加大安全风险。

(3)紫杉醇的高分子微球或纳米颗粒，是将生物相容性好的可降解高分子材料(如聚乳酸等)与油性的紫杉醇混合共溶在有机溶剂中，物理乳化处理后，除去有机溶剂，得到负载了紫杉醇的高分子微球或纳米颗粒。因药物的溶解度和粒径大小成反比，纳米颗粒作为难溶于水的紫杉醇的载体可使药物以足够小的颗粒包埋于纳米颗粒内部或吸附于纳米颗粒表面，增大难溶药物的比表面积，从而增加药物的溶解度。

但目前有的紫杉醇纳米颗粒也遇见很大的问题：

a)一种单组分的高分子材料能有效控制紫杉醇的释放，如紫杉醇聚乳酸纳米颗粒，大量的研究表明，负载了紫杉醇的乳酸纳米颗粒的释放过程中比理论释放效果比理想状态更快，同时，由于只有聚乳酸一种成分，虽然可以调节紫杉醇在聚乳酸中的比例，但不能调节聚乳酸释放速度的快慢的情况。

b)多组分的共嵌段的高分子材料合成成本极大，制备工艺复杂，同时存在化学合成中副产物和原材料的残留问题，如紫杉醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在材料合成过程中可能有乳酸单体的残余。

对比上述三种药剂，目前认为高分子微球和纳米颗粒的缓释效果公认是最佳的。能需找一种能避免(1)的单组分能以控制紫杉醇的释放和(2)多组分的共嵌段的高分子材料合成成本极大，制备工艺复杂及副产物残留问题的紫杉醇缓释药剂。

发明内容

本发明公开一种新型的紫杉醇高分子纳米颗粒，运用于紫杉醇药物缓释载体。

本发明提供一种紫杉醇高分子纳米颗粒，可作为紫杉醇药物的缓释载体，其特征在于，纳米颗粒的粒径为50nm-800nm；其组合物包含生物可降解的高分子材料、紫杉醇药物和稳定剂；紫杉醇药物的包封率在2.0-6.0％；具有紫杉醇缓释效应。

所述的生物可降解的高分子材料为聚乳酸、聚羟基丁酸酯、聚(乳酸-乙醇酸)中的一种或其组合。

所述的紫杉醇药物为纯的紫杉醇，或含有紫杉醇药物混合物或复方。

所述的紫杉醇高分子纳米颗粒为粉末状的含紫杉醇的纳米颗粒，或上述颗粒的悬浮液。

本发明提供一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将生物可降解的高分子材料溶于有机溶剂中，磁力搅拌溶解至完全溶解，再加入紫杉醇药物，继续磁力搅拌至溶解均匀，形成有机相；

(2)稳定剂的水溶液为水相；

(3)将上述有机相和稳定剂水溶液超声处理，形成乳化液；

(4)将乳化液倒入旋转蒸发仪中处理以除去有机溶剂；