[发明专利]用于活性药剂的低温制粒和贮藏的方法

说明书

本申请是申请日为2004年12月17日、申请号为200480037811.3、发明名称为“用于活性药剂的低温制粒和贮藏的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及制备活性药物成分的批量(batch)的方法。本发明还涉及一种密闭容器，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒(cryogranule)，另外还涉及一种变应原产品的低温颗粒。

发明背景

不同活性药物成分、特别是蛋白质基质成分的制备以及随后的制剂，通常在储存稳定性、均匀性以及用于这种制备和制剂的批量物质的操作难易程度方面具有一定要求。变应原产品就是这类批量物质的实例。变应原产品通常以水溶液形式获得，这类含水溶液在储存之前多数通常需要冻干。然而，冻干并不是非常适合用于工业规模的制备和制剂，这是因为(i)冻干大量原料非常艰巨而且消耗很多劳动力、(ii)冻干要求昂贵的设备、(iii)还原(reconstitution)这些产品通常也是非常艰巨而且消耗很多时间。

WO 00/06179(Eli Lilly & Co.)公开了一种将激活蛋白C(aPC)的水溶液处理成适合储存、处理和回收的状态的方法。所述方法包括下述步骤：(i)将溶液分成液滴形式，然后(ii)用液氮流将这些液滴冷冻成低温颗粒。随后使这些液氮流和低温颗粒导入一可以阻止低温颗粒而允许液氮通过的运送装置。收集所述低温颗粒并储存在密闭容器中。低温颗粒随后可用作商业规模的药物组合物制备的起始原料。然而，制备上述低温颗粒需要复杂的装置，例如包括前述很难进行维护和清洁的运送装置在内的低温制粒单元。此外，GMP规范中关于使用低温制粒单元的实施也是非常艰巨且费时的。

WO 03/20959(BTF Pty Ltd)公开了一种制备含有大量生物颗粒的产品的方法，其中所述方法包括下述步骤：通过将微滴置于含有低温液体的容器中形成固体，从而形成冷冻体，接下来在容器中干燥(例如冻干)该冷冻体以形成基本上干燥的固体，然后如果需要的话，给容器盖上盖子或将其密封用以产品的储存和运输。

尽管如此，仍然需要一种更合理的用于适合处理和储存的活性药物成分批量工业规模制备的方法。

发明简述

本发明提供了用于适合处理和储存的活性药物成分批量工业规模制备的合理方法。

本发明第一方面涉及如权利要求1所述的方法。

本发明第二方面涉及如权利要求2所述的方法。

本发明第三方面涉及如权利要求3所述的方法。

本发明进一步提供了一种容器，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒。

此外，本发明还提供了一种变应原产品的液体组合物的低温颗粒。

因此，本发明提供了能够克服现有技术缺陷的有效方法，该方法不需要复杂的低温制粒设备或者繁琐的冻干步骤。此外，借助本发明的方法还可能制备得到无菌的低温颗粒。

附图简述

图1示例性描述了可用于本发明方法的简易排列图。首先将液氮装填入适当的容器(例如初步包装)中。装填入液氮后，借助配剂泵例如振动泵将活性药物成分从储存器中泵入填充头(filling head)中。由位于该填充头下部的孔隙形成微滴，微滴离开填充头后掉入容器中的低温介质(氮气)中，从而形成低温颗粒。为了接下来蒸发液氮并形成该活性药物成分的低温颗粒，可以将容器置于重量计(weight)上。

发明详述

如上所述，本发明提供了制备活性药物成分批量的方法。

步骤(a)-液体组合物

所述方法包括第一步骤(a)提供含有活性药物成分的液体组合物，其中所述液体组合物具有凝固点(freezing temperature)。

所述液体组合物优选为含水溶液或混悬液，特别是含水溶液。含水溶液通常为含有至少50％(v/v)水的液体溶液。其实例是纯净水以及与一种或多种混溶性溶剂例如短链醇如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，短链酮如丙酮，以及多元醇如甘油混合的水。该液体组合物(如含水溶液)可以进一步含有可药用溶质，例如糖类如蔗糖、和崩解剂如非离子型表面活性剂。

特别适用于本发明的活性药物成分是那些容易通过剪切力例如重复冷冻-解冻循环降解的活性药物成分。其具体实例是变应原产品和蛋白质基质成分，例如酶制剂等。目前最感兴趣的活性药物成分是变应原产品。