[发明专利]低分子量岩藻糖化糖胺聚糖的羧基还原衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种低分子量岩藻糖化糖胺聚糖的羧基还原衍生物(Low molecular weight carboxyl-reduced derivatives offucosylated glycosaminoglycans，LCRG)及其制备方法，以及含有该低分子量岩藻糖化糖胺聚糖的羧基还原衍生物的药物组合物及其在制备预防或治疗艾滋病的药物中的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染所致获得性免疫缺陷综合症(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是严重危害人类生命健康的重大疾病。二十多年来，HIV病毒及其感染相关的基础研究以及关于AIDS的药物治疗(如HIV逆转录酶/蛋白酶抑制剂)的应用基础研究和临床实践均取得了巨大进步，但AIDS的临床治疗仍存在难以治愈、治疗无应答、耐药性和严重毒副作用等问题。因此，临床迫切需要新型治疗药物，特别是需要与现有临床用药形成互补的新靶点新机制创新药物。

抗HIV药物研发中，早期主要集中在逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂类药物，近期新药研发的重点已逐步转移到新靶点新机制药物创制方向。新靶点新机制药物引起重视的主要原因是：由于靶点不同于临床药物，可以用于对现有药物耐药或治疗无应答的患者；可以避免与现有药物产生交叉耐药；由于靶点和机制不同于现有药物，新药与临床用药联用有可能产生协同作用。目前，在研新靶点新机制抗HIV药物主要包括趋化因子受体拮抗剂、整合酶链转移抑制剂、侵入抑制剂以及成熟抑制剂等。

新机制抗HIV药物中，由于存在无需跨膜进入细胞的药物转运方面的优势，HIV侵入抑制剂尤其受到关注(PNAS，2003，100：10598-10602；Med.Res.Rev.，2009，29：369-393)。理论上，抑制HIV侵入的靶点可包括HIV的靶细胞受体CD4、共受体(CCR5，CXCR4)、HIV膜蛋白gp120、gp41等。

岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated Glycosaminoglycan，以下简称FGAG)，是指一类从棘皮动物体壁或内脏中提取获得的，具有类似于硫酸软骨素主链结构，但具有侧链硫酸岩藻糖取代的糖胺聚糖衍生物(J.Biol.Chem.，1988，263(34)：18176-181783和J.Biol.Chem.，1991，266(21)：13530-13536)。

天然来源的FGAG具有显著的抗HIV活性(lst International AIDS SocietyConference on HIV Pathogenesis and Treatment，2001，Jul 8-11，Abstract No.247)，然而FGAG还具有广泛的非选择性药理活性，如影响凝血系统及其激活血小板活性(Blood，2006，107(10)：3876-3882；Blood，2009，114(14)：3092-3100和Thromb.Haemost.，1988，59(3)：435-439)，这限制了FGAG作为抗HIV药物的应用开发。为此，国内外研究者尝试对FGAG进行结构修饰改造，在保留强效抗HIV活性的基础上，规避其对血液凝血系统的影响。国际会议文献(Int Conf AIDS.1991 Jun16-21；7(1)：178，abstract no.M.A.1345)报道了一种低分子量FGAG解聚产物，其具有较强的抑制HTLV-IIIB病毒株的活性，但是仍具有一定程度的抗凝血活性。欧洲专利EP0410002A1通过直接对刺参来源的FGAG解聚，获得了低分子量的产物，并公开了其抗HIV活性，但没有提示其是否影响凝血系统。中国专利申请CN201110114860.4提供了一种新型低分子量糖基化硫酸软骨素LGC，该化合物及含有LGC的组合物可用作抗HIV-1的药物。然而，未见有对FGAG羧基进行结构修饰获得其低分子量衍生物及其在抗HIV应用方面的公开报道。

发明内容

本发明目的是提供一种低分子量岩藻糖化糖胺聚糖的羧基还原衍生物(Lowmolecular weight carboxyl-reduced derivatives of fucosylated glycosaminoglycans，LCRG)及其制备方法，以及含有该低分子量岩藻糖化糖胺聚糖的羧基还原衍生物的药物组合物，该衍生物及其药用组合物能结合HIV-1的表面糖蛋白gp120的保守区CD4i，高效阻止HIV-1病毒侵入过程，而不影响凝血过程，可以用于预防或治疗艾滋病。