[发明专利]一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类广谱抗菌药的合成方法，属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，如式(V)所示，化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是第四代喹诺酮类广谱抗菌药。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌、非典型微生物(如支原体、衣原体等)具有广谱抗菌活性。盐酸莫西沙星于1999年首先在德国上市，同年12月在美国上市，目前在我国上市的剂型包括注射液和片剂，主要用于治疗患有上呼吸道感染和下呼吸道感染的患者。

目前，盐酸莫西沙星相关的合成方法主要有以下几种：

(1)程青芳、王启发等，莫西沙星的合成，中国医药工业杂志，2010.1(8)：561～563报道了如下方法：由1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯经水解、缩合和甲氧基化制得莫西沙星，但是并未报道无水盐酸莫西沙星的合成方法；

(2)刘明亮、魏永刚等，莫西沙星的合成，中国医药工业杂志，2004.35(3)：129～131报道了以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯和(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料合成莫西沙星，未报道无水盐酸莫西沙星的合成方法；

翟红、常瑜等，莫西沙星的合成，化学生产与技术，2007.16(4)：15～18报道的相同的合成方法，也未报道无水盐酸莫西沙星的合成方法；

(3)中国专利CN101817820公开了一种以Boc保护的侧链(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷制备盐酸莫西沙星的方法，该方法中将所得的莫西沙星粗品加入稀盐酸搅拌析晶，过滤，大量冰水洗涤得到盐酸莫西沙星，但是，该方法制备的盐酸莫西沙星纯度相对较低，且在水中损失较大，收率相对较低。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的高纯度盐酸莫西沙星的合成方法。

本发明提供一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法，其中，该方法包括以下步骤：

(1)采用硼酸乙酯对式(II)所示的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯的羰基进行保护，得到式(III)所示的化合物；

(2)使式(III)所示的化合物与式(IV)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合后，采用盐酸进行脱保护，得到式(V)所示的盐酸莫西沙星粗品；

其中，式(II)、(III)和(V)中OMe为甲氧基，OAc为乙氧基；

(3)将所得的盐酸莫西沙星粗品用碱的水溶液溶解，接着用有机溶剂萃取，除去有机相，向水相中加入盐酸调pH值至酸性，然后结晶、过滤得到滤饼，再采用含水有机溶剂对得到的滤饼进行重结晶，最后过滤、干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。

根据本发明提供的合成方法，其中，步骤(1)和步骤(2)是盐酸莫西沙星粗品的合成方法，在一些具体的实施方案中，其操作过程如下：

(1)式(III)所示化合物(化学名为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯)的合成

向干燥的反应器中加入Ac₂O(乙酸酐)，分批加入硼酸，充分搅拌，升温至100～110℃回流1～2h；然后水浴冷却至60℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90～100℃反应3～5h。反应完毕，减压回收乙酸酐，残留物冷却至室温，加入适量水搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥。

(2)向反应器中加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、甲醇和三乙胺，室温下滴入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O₃，O₄-二醋酸合硼酯的甲醇溶液，滴加完毕，回流6～10h。反应完毕，减压蒸出溶剂，加入醇将残余物溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，即得盐酸莫西沙星粗品。