[发明专利]一种他替瑞林及其制剂的含量测定和杂质测定的方法无效

专利信息
申请号: 201110433367.9 申请日: 2011-12-21
公开(公告)号: CN103175927A 公开(公告)日: 2013-06-26
发明(设计)人: 李志刚;顾群;孙学伟;宋华付 申请(专利权)人: 北京本草天源药物研究院
主分类号: G01N30/36 分类号: G01N30/36
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 100039 *** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 一种 替瑞林 及其 制剂 含量 测定 杂质 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种药物的分析方法,特别是涉及一种用高效液相色谱测定他替瑞林及其制剂的含量测定和杂质测定的方法。

背景技术

他替瑞林,化学名称:(-)-N-[(S)-六氢-1-甲基-2,6-二氧代-4-嘧啶基羰基]-L-组胺酰-L-脯氨酰胺四水合物,是世界上第一个批准的口服促甲状腺素释放激素(TRH),除具有内分泌作用外,还可发挥一定的中枢神经系统(CNS)作用,包括提高运动活性,拮抗利舍平诱导的体温降低,以及拮抗戊巴比妥诱导的睡眠。该药由日本田边制药公司开发,2000年7月在日本上市,用于改善脊髓小脑变性病人的共济失调。药理学研究显示他替瑞林经由脑TRH受体对CNS产生强而持久的多重作用。该药对CNS的兴奋作用比TRH强10~100倍,作用持续时间比TRH长约8倍;对TRH受体的亲和力约为TRH的1/11,因而其的内分泌作用比TRH弱,但他替瑞林在体内比TRH稳定。另外,他替瑞林对促甲状腺素(TSH)释放的作用为TRH的1/6-1/11;对中枢神经系统具有较强的作用,但同时其激素样作用较小,因此副作用较少。临床研究显示,5mg他替瑞林的疗效较好,且耐受性好,不良反应轻微。他替瑞林将会在神经变性疾病的临床应用中发挥更加巨大的作用。鉴于他替瑞林在治疗神经变性疾病的优势,且在国内尚无厂家生产该品种。我国自主研发和生产该药,对于维护我国人民身体健康,及增加社会效益、经济效益方面都具有重大意义。

他替瑞林分子结构式为:

由于一种药品从合成原料药到制备有关的制剂,再经贮藏、运输、使用,要经历一段较为复杂和漫长的过程,在此期间每一过程都可能产生有关的杂质,如生产中可能带入起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等;在贮藏和运输过程中可能产生降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。药品中的杂质泛指在药品的生产与储运过程中产生的工艺杂质或降解产物等。药品在临床使用中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关外,与药品中存在的杂质也有很大关系,药品中杂质的控制是药品研发的一个重要方面,也是临床使用安全性的保障。因此,为了保证药物的安全有效,同时也要考虑到生产实际情况,国内外在药物的研究过程中均将杂质检测作为控制药品质量的重要指标。药品杂质检测研究是目前我国药品研发中的薄弱点之一。要全面提升我国药品研发的水平、切实保证公众用药的安全性,必须重视并加强药品中有关杂质的研究。

经研究发现,他替瑞林及其制剂在制备及其储运的过程中可能产生的杂质有:

杂质1    杂质2    杂质3

经文献检索,目前还未见他替瑞林及其制剂的含量的检测方法和杂质的检测方法的报道。在一定程度上影响他替瑞林及其制剂的生产与应用,亟待研究他替瑞林及其制剂的含量和杂质的检测分析方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种分离效果好、灵敏度高、分析快速他替瑞林及其制剂的含量和杂质的高效液相色谱检测方法。

为达到上述发明目的,本发明采用以下技术方案来实现:

一种他替瑞林及其制剂的含量测定和杂质测定的高效液相色谱方法,其特征在于以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,以乙腈-(0.001mol/L~0.10mol/L)磷酸盐缓冲溶液(30∶70~10∶90)作为流动相。

其中,

所述的乙腈-磷酸盐缓冲溶液的比例优选15∶85。

所述的磷酸盐缓冲溶液的浓度优选0.01mol/L。

所述的磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的一种或多种。

所述的磷酸盐缓冲溶液中优选含有浓度为1~10g/1000mL的离子对试剂。

所述离子对试剂选自戊烷磺酸钠、己烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠中的一种或多种。

所述的含有离子对试剂的磷酸盐缓冲溶液的pH值优选1~5,更优选2.5。

下面简单介绍本发明的研究过程:

(一)色谱检测条件的确定

1.检测波长的初步选择

取他替瑞林、杂质1、杂质2、杂质3对照品适量,加甲醇溶解,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定,结果见表1:

表1他替瑞林及其杂质的紫外吸收

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