[发明专利]一种安乃近的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种解热镇痛药安乃近的新的合成方法。

背景技术

安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。因易导致不良反应，目前一般不作首选用药，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。

安乃近为白色(供注射用)或白色至略带微黄色(供口服用)的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。

目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料，经甲基化和水解反应生成安替比林(AT)；然后用亚硝酸钠亚硝化，再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA)；4-氨基安替比林(AA)经甲酰化，甲基化，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA)；4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。其合成路线长，成本高，副产物多，耗能高，合成过程中也会产生大量的难以处理的工业三废，因此，寻找更经济的合成方法，具有重大的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的是为安乃近的合成提供一种新的工艺路线，减少生产步骤，使生产成本降低。

现有安乃近合成工艺中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺如下：

上述工艺第一步反应4-氨基安替比林(AA)甲酰化：本反应6小时，要经过反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，收率88.1％。

上述工艺第二步甲基化，水解反应：本反应5小时，收率94.1％。

上述工艺第三步中和反应：本反应6小时，要经过反应、降温、压滤、减压去水等繁杂工艺过程，要使用大量硫酸，污染环境，收率98.0％。

上述工艺第四步缩合反应：本反应4小时，要经过加热回流反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，特别是回流温度过高，影响安乃近的质量，本反应收率93.9％。

上述工艺总收率仅76.3％。

安乃近生产是规模化大生产，如果在生产工艺中能提高1％的收率，减少一个生产步骤，节约1小时时间，将能够产生很大的经济效益。

本发明对现有安乃近的合成路线中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺进行改进。4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应，选择性得到4-N-去甲基安乃近；4-N-去甲基安乃近然后与硫酸二甲酯在弱碱存在下进行甲基化反应得安乃近。本发明将反应缩短为两步，所得安乃近产品质量符合药典。改进后的4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺路线如下：

本发明合成工艺第一步反应，4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应：

本反应的创新点在于：用多聚甲醛代替甲醛选择性地磺酸甲基化得到需要的4-N-去甲基安乃近(结构式II)。

一般情况下，人们会采用甲醛水溶液进行上述反应，通过实验我们发现，用甲醛进行上述反应，反应无选择性，得到的是：4-N-去甲基安乃近、二取代物(结构式III)

二取代物的量约为4-N-去甲基安乃近的20％，并且不易除去。

我们惊喜地发现：用多聚甲醛代替甲醛水溶液选择性地磺酸甲基化得到纯度96％以上的4-N-去甲基安乃近。

结构式II            结构式III

本发明合成工艺第二步反应：4-N-去甲基安乃近然后与硫酸二甲酯在弱碱存在下进行甲基化反应得安乃近(结构式I)。

本反应的创新点在于：在弱碱条件下，溶剂乙醇含量控制在92-95％进行反应。

由于4-N-去甲基安乃近和安乃近在氢氧化钠存在下快速水解生成4-氨基安替比林(AA)和4-甲氨基安替比林(MAA)，因此对4-N-去甲基安乃近的甲基化条件需要进行探索，使用氢氧化钠我们没能得到安乃近，只从反应液中检测到原料4-氨基安替比林(AA)，当我们用碳酸氢钠代替氢氧化钠，同时溶剂乙醇含量控制在92-95％(92-95％的乙醇，其余为水)的一定比例时我们意外发现分解发生很慢，而其碱性又足够使甲基化反应顺利进行。在反应结束后立即用醋酸中和，过滤后得到安乃近。