[发明专利]4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。

背景技术

据卫生部调查显示，恶性肿瘤已经成为我国无论是城市还是农村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐渐上升，随之恶性肿瘤的治疗已经成为热议话题。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80-85％。

在多种抗肿瘤药物中，酪氨酸激酶抑制剂是发展比较迅速的抗肿瘤药物之一。人类表皮生长因子受体(EGFR)是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族，EGFR家族受体抑制剂，是治疗NSCLC的通路抑制剂之一。针对EGFR受体的靶向药物，逐渐成为治疗NSCLC的热点。药物通过与EGFR结合形成轻微可逆的无活性结构，抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化(双靶点酪氨酸激酶抑制作用)，从而阻断了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，从而抑制细胞分化、增值、转移，导致细胞凋亡。

当前已经有西妥昔单抗、帕尼单抗、埃洛替尼、卡拉替尼、吉非替尼、PKI16等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂已经上市。与传统药物相比，这类药物能够有更好的选择性，副作用小。但是这些药物也相应都存在一些缺点，如西妥昔单抗有引起肌痛、关节痛、中性粒细胞减少等毒性；吉非替尼除了有皮疹呕吐等毒副作用外，其对患者人群有选择性，对吸烟的女性和老年人比较有效；PKI16使可逆性转氨酶上升、皮疹等。

因此，在治疗NSCLC方面还需开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物其制备方法及其应用。

在本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。

式中：

R₁可以选自H，C_1-4烷氧基；

R₂可以选自下列结构单元：

其中：

(1)m为1，2，3，4的整数；

(2)R₄、R₅单独为H、C_1-4烷氧基或烷基；

(3)R₆可以是1，3，4-氧硫氮六元环烷基、2-羰基-1，3，4-氧硫氮六元环烷基、1，5-二羰基-1，3，4-氧硫氮六元环烷基、吡咯烷基；

R₃可以选自下列结构：

其中n为0，1，2，3的整数；

B为H，F，Cl，Br，I，OCH₃，OH；A为F，Cl，Br，I，乙炔基；C为H，F，Cl，Br，I。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，实施例1中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-吗啉代丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，实施例2中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-(1，3，4-氧硫氮环己烷基)丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，其中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-(1，3，4-氧硫氮-6-羰基环己烷)丙氧基，R₃选自：3-氯-4-氟苯基。

上述的4-环末端取代2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，实施例1中R₁选自：甲氧基，R₂选自：3-吗啉代丙氧基，R₃选自：3-丙基苯基。

上述的化合物，其特征在于，所述的化合物为通式(I)的甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。

一种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及上述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。