[发明专利]利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔缓释微囊的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法。

背景技术

美托洛尔是一种选择性β₁受体阻滞剂，为治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。最早上市的美托洛尔制剂，是酒石酸美托洛尔，其消除半衰期较短，约3～4h，故血浆药物浓度波动较大，并需每天2～4次服药。针对这些缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，但是由于酒石酸美托洛尔溶解度很大(＞700mg/ml)，为了获得更为缓慢而持久释放美托洛尔，采用了琥珀酸盐替代酒石酸盐，使其在37℃时水中的溶解度(270mg/ml)显著低于后者，从而显著延缓了溶解速度达到缓释的目的。琥珀酸美托洛尔，化学名称为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，其结构式为：

微囊系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为直径1～500μm的药库型微型胶囊。微囊有保护物质免受外部环境条件的影响，控制药物释放，使微囊技术在缓控释制剂方面得到了广泛应用。工艺研究是微囊研究中最重要的内容之一，随着新材料的进一步应用使得药物微囊化技术更加实用。

常用的微囊化方法有很多种，现多采用乳化-溶剂挥发法制备亲水性药物微球。从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化-溶剂挥发法。液中干燥法工艺包括两个过程：溶剂萃取过程(两液相之间)和溶剂挥发过程(液相和气相之间)。但溶剂挥发法存在以下缺点：制成的微囊容易团聚；制备过程中有机溶剂用量大；工艺复杂，操作参数需要严格控制；对于亲水性药物包封率很低。

喷雾干燥法(spray drying)又称液滴喷雾干燥法，是先将囊心物分散在囊材的溶液中形成混悬液或乳化液，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可得到微囊。通过喷雾干燥法制备的微囊形态圆整，粒径大小易于控制，且流动性好，被广泛应用于医药、食品、纺织、农药、电子等行业，此法早在20世纪40年代初已应用于药学领域，其主要特点如下：①干燥速率高、时间短。②产品具有良好的分散性和溶解性，不经过粉碎也可以在溶剂中迅速溶解。③产品纯度高。④对设备的要求比较低，工艺参数(进风温度、出风温度、雾化速度、加料速度等)比较可控，操作起来非常简便，其所接触到的溶剂除了乙醇、丙酮等有机溶剂外，大部分是水，长期使用不会对设备造成腐蚀，不像其他化学方法(如凝聚法、溶剂挥发法等)在制备过程中要调pH，加固化剂，加不同溶剂等，因此有利于工业化大生产，这是喷雾干燥制备微囊相对于其他方法的一大优势。因此，喷雾干燥制备微囊的技术是一种具有广泛发展前景的新型制剂技术。但采用传统的喷雾干燥法得到的微囊制剂，不仅有明显的突释，而且药物的释放时间短。

发明内容

微囊制备存在效率低下、工艺复杂、包封率低等问题，本发明的目的在于提供一种喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法，获得的复乳型缓释微囊，粒径在30～300μm，突释量小、缓释效果显著。

为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法，其特征在于步骤如下：

(1)将琥珀酸美托洛尔均匀分散于油相中，超声，形成混悬液。琥珀酸美托洛尔粒径在100～900μm；

琥珀酸美托洛尔与油相的质量比为1∶1～10；

且油相中含有1％～10％的表面活性剂，表面活性剂用量优选为0.1％～1.0％；表面活性剂为HLB值在1～6之间的非离子表面活性剂，可以为Span20，Span40，Span60，Span80，Span85中的一种，优选为Span80，因Span80不溶于水，在水中呈分散状，溶于油及有机溶剂，是HLB值为4.3的油溶性表面活性剂，在液膜分离体系中是常用制备多重乳状液膜的乳化剂，具有很强的乳化、分散、润滑性能，也是良好的稳定剂和消泡剂。

油相为油酸、注射用花生油、精制大豆油、精制红花油和液体石蜡中的任意一种；

(2)将高分子囊材溶解乙醇水溶液中，再加入抗粘剂、增塑剂、分散剂后搅拌均匀，过滤，配制成外水相，备用；

乙醇水溶液浓度为70％～100％；

高分子囊材与抗粘剂、增塑剂、分散剂质量比为1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～1.0；

抗粘剂在喷雾液中的质量分数为0.5～3.0％；

增塑剂在喷雾液中的质量分数为0.5～3.0％；

分散剂在喷雾液中的质量分数为1.0～5.0％；