[发明专利]家畜用利福昔明阴道栓剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及家畜用利福昔明阴道栓剂及其制备方法。

背景技术

利福昔明(Rifaximin)是利福霉素SV的半合成衍生物，为广谱、高效、低毒的肠道或局部用抗生素。该药由意大利阿尔法公司研制开发，1987年作为抗感染性腹泻药物首先在意大利上市，之后在欧洲、美国等被广泛应用，2004年经SFDA批准在我国医学临床上应用，主要用于防治敏感菌所引起的急、慢性肠道感染等。已报道，上市剂型有干混悬剂、内服胶囊剂、片剂、颗粒剂等。

利福昔明抗菌谱广，抗菌活性强。对革兰阳性需氧菌中的金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、艰难梭菌等、对革兰阴性的大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、耶尔森菌及革兰阳性厌氧菌均有高度抗菌活性，其抗革兰阳性菌的活性强于革兰阴性菌。

利福昔明与其它利福霉素类抗生素一样，杀菌作用机制也是通过与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的B-亚单位不可逆转地结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。由于与酶的结合是不可逆的，所以利福昔明对敏感菌呈杀菌活性，通过杀灭肠道或局部的病原体而在局部迅速发挥抗菌作用。

利福昔明口服，基本无吸收，仅有不足0.025％的利福昔明以原形从尿中排出，故口服非常适合防治肠道细菌感染。大鼠单次口服利福昔明100mg/kg后，血清及肝脏中仅存在少量药物(0.2μg/ml，9.6μg/ml)，，在胃肠黏膜达到较高浓度，在肝、肾、肺分布极少，大部分药物通过粪便排泄。大鼠单次口服利福昔明25mg/kg 72小时，粪便中的回收率为53.4％，尿中的回收率仅为0.29％。人健康志愿者禁食9小时后，口服利福昔明400mg，血浆样品中未检出该药；给药48小时内，尿中可见极少量的原形药物(低于给药剂量的0.01％)。泌乳期或干奶期奶牛，每个乳头注入100mg利福昔明，血浆内未检测利福昔明。

与利福平等传统利福霉素类衍生物相比，利福昔明增强了抗革兰氏阴性菌作用，不吸收，无全身副作用，尤其是不传播结核杆菌耐药性，使其在兽医临床上应用得到可能。与氨基糖苷类抗生素相比，利福昔明抗菌谱更广，活性更强，且无全身副作用(不损伤听觉功能，不会引起肾功能不全)，肠道使用时也不需要肠道解痉药及肠道吸附药。与第三代氟喹诺酮类抗菌药物相比，利福昔明增加了对链球菌等阳性菌的作用，且安全性更大。

利福昔明耐受性好，不良反应轻微，毒性小。小鼠口服LD50＞5g/kg。SD大鼠每天灌服利福昔明25、50及100mg/kg，连续180d，除雌性大鼠血清总胆固醇出现剂量相关性增高外，其他血液学、血清生化及病理组织学检查均未见异常改变。大鼠和家兔实验均未观察到利福昔明的胚胎毒性和致畸毒性作用。

目前，医学临床上利福昔明主要用于防治敏感菌引起的急慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻、小肠结肠炎及手术期肠道预防用药等。相关实验显示其疗效好于环丙沙星、新霉素、磺胺甲恶唑/甲氧嘧啶等药物。随研究深入，其适应症扩大到皮肤及粘膜局部用药，用于防治牙周、皮肤和阴道等敏感菌感染。

利福昔明作用强，毒性低。欧盟、美国已允许利福昔明应用于兽医临床，防治由敏感菌引起的局部和皮肤感染。临床上主要用于乳房灌注防治奶牛乳房炎，子宫内给药防治奶牛子宫内膜炎，外用防治多种动物如牛、羊、山羊、马、兔、宠物等的局部感染等。我国兽医临床上，尚未见其应用报道。

栓剂是防治子宫内膜炎的常用剂型，在利福昔明已报道剂型中，尚未见栓剂剂型。栓剂制备中，需要考虑难溶性药物的溶化问题。利福昔明难溶于水，常规方法制备栓剂时，崩解时限及溶出往往超时，影响其抗菌作用。本发明公布了一种巧妙利用固体分散体技术制备家畜用利福昔明阴道栓的方法，即采用固体分散体技术，使利福昔明在固体载体中能够以分子状态存在，同时该载体又可作为栓剂基质材料，增加栓剂硬度。实际实施中，首先用载体材料将利福昔明制备成固体分散体，再和栓剂基质混合均匀，制栓，能较好的解决主药分布均一性及融变时限问题，有利于栓剂更好的发挥作用。

冰片、麝香草酚、桉叶油等具有一定的抗菌、抗炎作用，常用作子宫内膜炎栓剂的辅助药物，发挥协同增加主药的抗菌消炎作用，有利于制剂的综合疗效。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种家畜用利福昔明阴道栓剂。

本发明的另一目的是提供该栓剂的制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：