[发明专利]安立生坦的晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及安立生坦的新晶型及其制备方法和药用组合物。

背景技术

(2S)-(4，6-二甲基-嘧啶-2基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸的通用名称为安立生坦(ambrisentan)，安立生坦作为一种新的内皮素A受体拮抗剂药物，主要用于肺动脉高压的治疗。化学结构式如下图：

Satyanrayan等在专利国际申请(公布号WO2010/070658A2)中公开了安立生坦的晶型M，该晶型是从醇类或醇类/水中重结晶得到的，同时公开了晶型M的粉末X-ray数据：2θ为7.54，8，86，12.29，13.06，14.13，15.18，18.2，20.55，22.91，24.26，26.86，28.9，36.54和40.45±0.2°。

Gidwani等在专利国际申请(公布号WO2010091877A2)中公开了安立生坦晶型R，该晶型是从异丙醇/水中重结晶而得到的，晶型R的粉末X-ray数据为：2θ为8.9，11.1，12.3，13.1，17.9，26.9，14.1，15.2，18.2±0.2°。

Sata等在专利国际申请(公布号WO2011004402A2)中公开了安立生坦的多晶型I，该多晶型是通过水/乙醇抗溶剂法而得到的，该多晶型I的粉末X-ray数据为：2θ为7.46，8.78，12.08，13.0，13.59，15.1，17.66，17.94，18.50，18.74，20.，52，22.96，24.14，25.22，26.64，27.24，27.52，36.36±0.2°。

对于一种药物而言，不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度等。这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。尽管现有技术中已公开了三种安立生坦的晶型，但是本领域仍存在这样的需要：提供稳定的、适合药用的安立生坦新晶型。

发明内容

本发明人对安立生坦进行了大量的研究，发现了一种稳定的安立生坦新晶型。

本发明的目的是提供一种稳定的安立生坦新晶型。

本发明的第二个目的是提供上述新晶型的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含有上述安立生坦新晶型的药用组合物。

具体地说，本发明提供了一种安立生坦新晶型，这里所述新晶型命名为D型，使用CuK-ALPHA1，X-射线粉末衍射发生在反射角2θ，以度表示，约为：5.58，11.04，12.66，13.06，13.90，14.56，16.44，17.46，20.24，20.92，22.28，22.96，24.64，25.52，26.28，27.38，28.46，29.48和30.08，其中，上述的X-射线粉末衍射的反射角2θ允许在±0.2范围(±0.2为测量误差范围)。更优选地，其X-射线粉末衍射图谱如图1。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种安立生坦D晶型，其KBr压片法的红外图谱在大约3024，2958，2941，2837，1745，1597，1552，1448，1396，1373，1111，752，704，694，634cm^-1处有吸收峰，如图2。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种安立生坦D晶型，其差示扫描量热法(DSC)测定的图谱在186.4-189.1℃左右有放热峰，更优选地，其DSC图谱如图3。

另一方面，本发明提供了上述安立生坦D晶型的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将安立生坦用N，N-二甲基甲酰胺加热溶解；

(2)冷却，结晶析出。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(1)中安立生坦可采用无定形或任何晶型，例如现有技术中已知的安立生坦M晶型、R晶型或I晶型。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(1)中N，N-二甲基甲酰胺的用量，按重量计，为安立生坦的2.5倍-6倍，更优选地为3倍-5倍；作为一种可选择的方式，也可以将安立生坦用N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，然后减压除去部分的N，N-二甲基甲酰胺，使得剩余N，N-二甲基甲酰胺为安立生坦的3倍-5倍(重量比)，然后冷却，结晶析出；例如通过加入5倍-10倍量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，减压除去1/2的溶剂，析出的固体过滤可得到晶体。