[发明专利]1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)的16种伪肽、涉及它们的制备方法和用途。在细胞模型和S180荷瘤小鼠模型上本发明的化合物显示优秀的体内外抗肿瘤作用、在小鼠耳肿胀模型上显示优秀的抗炎的作用。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的健康。根据WHO公布的数据，2020年全世界癌症发病率将增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。在抗癌药物的研究中，从生物体中寻找天然的抗肿瘤活性成分成为寻找新的先导化合物的一个重要途径。全球应用的175种抗癌药物中，有57％直接或间接来源于天然产物。具有抗肿瘤活性的β-咔啉类生物碱存在于植物骆驼蓬中。虽然国内有不少研究人员对β-咔啉类化合物进行过结构修饰，但是没有明显的进展。发明人认识到，β-咔啉-3羧酸是一种优秀的抗肿瘤先导结构。发明人进一步认识到在β-咔啉-3羧酸的1位和3位分别引入芳香环和氨基酸苄酯，不仅可以提高抗肿瘤活性，还可以降低毒副作用。目前，慢性炎症被认为是癌前病变的重要环节。发明人还认识到，β-咔啉-3羧酸的1位引入的芳香环如果是水杨酸基甲酯，可以使结构具有抗炎性能。根据这些认识，发明人提出了本发明。 

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I的16种伪肽。 

式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基。 

本发明的第二个内容是提供通式I的16种伪肽的制备方法，该方法可用图1描述，包括以下步骤： 

(1)在浓梳酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯； 

(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯； 

(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯； 

(4)在23-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中氧化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯； 

(5)在Pd/C和H₂存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸； 

(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸在无水THF中与L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯； 

(7)在Pd/C和H₂存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸； 

(8)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸在无水THF中与L-氨基酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯。 

本发明的第三个内容是评价通式1代表的16种伪肽的体外和体内抗肿瘤活性，以及抗炎活性。 

附图说明

图1.1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯的合成路线.i)MeOH，浓H₂SO₄，微波90℃；ii)多聚磷酸，苯甲醇，油浴75℃；iii)CH₂Cl₂，TFA；iv)THF，DDQ；v)MeOH，Pd/C，H₂；vi)氨基酸卞酯，DCC，HOBt，NMM，THF. 

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 

实施例1制备5-甲酰水杨酸甲酯