[发明专利]pH响应的抗癌药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域的抗癌药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种pH响应的抗癌药物制剂及其制备方法。

背景技术

癌症是由控制细胞生长增殖的机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织，甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。据统计，目前每年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。而且癌症的发病率还在不断增加，预计2030年全世界将有2600万新增病例，死亡人数达到1700万人，其中大多数将发生在中低收入的发展中国家。在一些西方国家，例如美国，目前所有死亡人数的25％是因癌症死亡，而每年约有0.5％人口诊断出癌症。在我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，在治患者600万人以上。由于其高致死率和较高的发病率，癌症不仅已经成为威胁我国人民生命的头号杀手，而且还占用了国家大量的医疗资源。

癌症可以经手术切除、化疗、放射线治疗、免疫治疗、单克隆抗体治疗等方法治疗。但由于免疫治疗、单克隆抗体等方法尚处于试验阶段，而且存在不可预知的风险，所以现在癌症主要依靠手术切除后进行化疗或放疗进行治疗。抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞上有很强的作用，由于癌细胞与正常细胞最大的不同在于快速的细胞分裂及生长，所以抗癌药物的作用原理通常是借由干扰细胞分裂的机制来抑制癌细胞的生长，譬如抑制DNA复制或是阻止染色体分离。但是多数的化疗药物都没有专一性，所以会同时杀死进行细胞分裂的正常组织细胞，这就造成很严重的副作用，限制了药物的应用，降低了患者的生活质量和存活率。

提高抗癌药物的靶向性，能够有效的降低抗癌药物的毒副作用，提高患者的存活率和治疗效果。由于癌组织及细胞内吞体的弱酸性环境，设计pH响应性的体系能够降低抗癌药在正常组织的释放，达到靶向的目的。近年来pH响应性的释放体系得到了广泛的研究，在专利申请CN200910310620.4及CN201010252360.2中公开了以介孔二氧化硅材料为载体的基于配位键的pH响应性释放体系，则实现了微弱pH变化的响应性释放。但该体系的载体并不是生物可降解的材料，使其的实际应用受到限制。专利申请CN201010283898.X及CN201010283937.6中公开了基于配位键的药物-金属-高分子pH响应性的药物输送体系的技术方案，解决了载体的降解性问题，但是其中的金属含量过高(10％以上)，威胁了用药安全性。低毒或无毒的以生物可降解材料为载体的敏感的pH响应的抗癌药制剂，具有巨大的潜在应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种载体低毒的pH响应的抗癌药物制剂。本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种载体低毒的pH响应的抗癌药物制剂的制备方法，该方法能高效方便的制备上述制剂，并能用于工业化生产。

本发明是通过以下的技术方案实现的，

第一方面，本发明提供了一种pH响应的抗癌药物制剂，所述抗癌药物制剂包含抗癌活性药物、白蛋白和Zn离子，其中所述Zn离子与所述抗癌活性物质之间有配位键的形成。

优选地，所述抗癌活性药物的母体有类似蒽醌类的结构。

优选地，所述抗癌活性药物的包含如下结构中的一种：米托蒽醌、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸伊达比星、盐酸表阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸佐柔比星、吡柔比星、依索比星、卡柔比星、奈莫柔比星、戊柔比星、地托比星、罗多比星以及美多比星。

优选地，所述抗癌药物制剂中Zn的质量含量百分数为1％～10％。

第二方面，本发明提供了制备前述pH响应的抗癌药物制剂的方法，包括如下步骤：

(a)采用常规方法制备白蛋白颗粒；

(b)将白蛋白颗粒加入到锌盐的乙醇溶液中，离心或过滤，获得白蛋白-锌颗粒；

(c)将白蛋白-锌颗粒加入到含有抗癌活性药物的溶液中，离心、过滤或直接冻干，获得所述pH响应的抗癌药物制剂。

优选地，步骤(a)中，所述常规方法包括如下步骤：i、将固体白蛋白溶于氯化钠的水溶液中或用氯化钠水溶液稀释白蛋白浓溶液，调节溶液pH，得混合溶液；ii、向上述溶液滴加无水乙醇，离心或过滤，得白蛋白颗粒。

优选地，步骤i中所述氯化钠的水溶液浓度为0.01～50mM。

优选地，步骤i中所述混合溶液中白蛋白的终浓度为30mg/mL～200mg/mL。

优选地，步骤i中所述混合溶液中白蛋白的终浓度为80mg/mL～120mg/mL。

优选地，步骤i中所述调节溶液pH为调节pH值到6.0～9.0。