[发明专利]一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药和农药重要中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）的制备方法和生产工艺，本发明的方法是以丙二腈为原料，采用特殊溶剂，在特定催化剂作用下，经过亚胺化、氰胺取代、芳香化环合等反应合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，产品纯度大于99%，总收率最高达到77%以上，本发明的制备方法具有原料廉价易得、反应无苛刻条件，操作简单，三废少，环境友好等特点，适合应用于工业生产。

背景技术

嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，被广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而倍受人们的关注。磺酰脲类除草剂作为超高效的除草剂，是目前世界农药市场除草剂的主要品种，在2010年全球农药销售额排前十位的农药品种中，有四个是磺酰脲类除草剂。

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）是这类优秀嘧啶类化合物的代表之一，以其为中间体可以合成很多种农药，是超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆( Nicosulfuron ) 、苄嘧磺隆(Bensulfuron) 、 吡嘧磺隆( Pyrazosulfuron ) 、啶嘧磺隆(Flazasulfuron)等16 个品种的中间体，我国作为磺酰脲除草剂及中间体的生产和出口大国，国外农药大公司如杜邦，石原，拜耳及先正达等，都在中国采购原药及中间体进行加工或最后的原药合成，国内的磺酰脲原药生产企业则主要通过购买关键中间体来进行生产，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）的每年需求量在4000～6000吨，市场需求旺盛。目前该化合物的生产主要集中在江苏、山东两省，共十多家厂商，但由于采用工艺较为落后，三废量大，环境污染严重，都面临停产、限产搬迁等问题，直接影响到市场供应。

因此，开发一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）的绿色工艺，不仅具有显著的环保意义，更能带来不菲的经济回报。

目前关于ADMP的合成报道有很多，主要集中于反应条件的优化；合成路线根据文献报道，主要有以下三种：

其一：以丙二酸二甲(乙)酯和胍盐为原料，经过取代环合、氯化及甲氧基取代三步反应合成(Xibei Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 32(2), 145-147， 2002; Youji Huaxue, 23(1), 106-109, 2003; Jingxi Yu Zhuanyong Huaxuepin，12(15), 11-12, 23, 2006)。该方法采用原料简单易得，操作简单，副反应较少，成本较低，但是存在醇钠用量较大、三废量较多及叔胺类催化剂的回收套用不完善等问题。

其二：以丙二酸二甲(乙)酯和硫脲为原料，经过取代环合、甲基化、氧化成砜再氨基取代来制备(Jingxi Huagong Zhongjianti, 35(3), 9-10, 2005; Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 49(4), 339-343, 2006; Nongyao, 41(6), 15-18, 2002)。该方法醇钠用量少，并且避开了传统的氯化步骤，三废量大为减少，同时无需引入叔胺类催化剂，可以说很好的弥补了路线一的缺点，但是该路线长，总收率低，生产成本高，会使用毒性大的硫酸二甲酯，不具有路线竞争性。

其三：以丙二腈为原料，经过醇解成盐、氰胺取代、芳香化环合等反应合成(Ger.Offen., 3935278, 25 Apr 1991; Eur.Pat.Appl., 476554， 25 Mar 1992; Indian Pat.Appl., 2006MU00152， 05 May 2006)。该方法路线简单，产品品质好。但由于丙二腈成本高，中间体二甲氧基丙二脒盐酸盐及取代氰胺酸碱及温度不稳定，容易分解和聚合等问题，因此该路线目前存在收率较低，成本较高，操作条件比较苛刻的缺陷但此方法步骤简单,三废量少,在环保要求越来越高的今天, 是非常值得探索方法。

发明内容