[发明专利]一种用于肺吸入的壳聚糖季铵盐大孔微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于肺吸入的大孔微球，具体地说是一种用于肺吸入的壳聚糖季铵盐大孔微球及其制备方法，属于肺部缓控释给药领域。

背景技术

肺部缓控释给药是近年发展起来的新型给药系统，微球沉积于肺部可以延缓药物的释放，增加药物疗效且可保护药物不受酶的水解；将药物包裹在制剂的内部，增大了药物的稳定性；能有效减少药物对呼吸道及肺部的刺激和毒性，已成为肺部控释给药载体研究的热点。但是肺吸入给药要求良好的粉雾剂特性、有效的肺部沉积率、载体要有良好的安全性及适宜的空气动力学粒径（1-5 μm之间）。LPPs(Large Porous Particles, LPPs)直径5 μm以上、密度小于0.4 g/cm3的大孔微球载体给药系统应用于肺部给药，易在肺部沉积，不易被肺泡清除，且能使药物在肺部缓慢释放。具有更大尺寸的空心或多孔微粒，容易通过简易的吸人装置传递至肺部，当其进入肺部而暴露在湿润的肺部环境中，便逐渐溶解分散，持续释放出药物。这种大孔微球载体给药系统应用于肺部增加了沉积率，具有广泛的用前应用前景。

壳聚糖是一种天然可降解的高分子材料，具有良好的物理化学特性、生物相容性和生物可降解性。壳聚糖的生物粘附性、促吸收效应等特性，使其在生物粘附给药系统、透膜给药系统、靶向给药系统的开发中倍受青睐。壳聚糖作为药物载体可以控制药物释放，延长药物疗效、降低药物毒副作用，提高难溶性药物的溶出和药物的稳定性，加强制剂的靶向给药能力。

壳聚糖的阳离子聚合物能与粘膜的负电荷相互作用，提高粘附性和降低清除率。近年来，以壳聚糖为载体材料应用于肺部缓控释给药系统的研究已引起国内外许多科学家的高度重视。研究显示，壳聚糖能打开细胞连接，促进药物通过上皮组织转运，提高生物利用度5-10倍；而且对粘膜功能的影响是可逆的，具有正电荷的性质，尤其适用于肺部给药系统。带正电荷的壳聚糖纳米粒能吸附到带负电的肿瘤细胞表面，通过电荷中和，抑制肿瘤生长。因而，壳聚糖作为肺吸入微球具有明显的缓释作用，同时具有良好的生物相容性及降解性。然而，壳聚糖具有酸溶性，在中性或生理条件下壳聚糖将失去其正电性，从而限制了其作为药物载体的更广泛应用。

发明内容

本发明设计了一种用于肺吸入的壳聚糖季铵铵盐大孔微球及其制备方法，该壳聚糖季铵铵盐大孔微球具有良好的肺吸入特性及生物相容性，能够作为肺吸入的载体，制备方法操作简便、易于工业化生产。

经研究发现，壳聚糖的衍生物壳聚糖季铵盐(HTCC)即N-(2-羟基)丙基-3-甲基氯化铵壳聚糖，既保留了壳聚糖的诸多优点，改善了水溶性，同时又具有更多的正电荷，可以与肿瘤细胞表面负电荷结合，因而抑瘤作用较壳聚糖更强。具有更强的粘膜粘附性和促渗透性，因而更适合于粘膜给药。

本发明的技术方案为：

一种用于肺吸入的壳聚糖季铵盐大孔微球，由以下重量份的成分组成：

壳聚糖季铵盐1-10份；

β-环糊精或其衍生物0.5-5份；

致孔剂0.5-5份；

所述的壳聚糖季铵盐大孔微球的粒径为0.5～10 μm；

所述的壳聚糖季铵盐为高、中、低分子量壳聚糖季铵盐中的一种；

所述的高分子量的壳聚糖季铵盐为分子量1360kDa或1100 kDa的壳聚糖季铵盐的一种；

所述的中分子量的壳聚糖季铵盐为分子量450kDa或350kDa的壳聚糖季铵盐的一种；

所述的低分子量的壳聚糖季铵盐为170kDa或50kDa的壳聚糖季铵盐的一种。

进一步地，所述的壳聚糖季铵盐的取代度为90%。

进一步地，所述的壳聚糖季铵盐的取代度为85%。

进一步地，所述的壳聚糖季铵盐的取代度为80%。

进一步地，所述的壳聚糖季铵盐的取代度为73%。

所述的β-环糊精衍生物为2-羟丙基-β-环糊精；

所述的致孔剂为丙二醇嵌段聚醚、碳酸氢铵、聚乙二醇、氯仿、聚苯乙烯球中的一种。

一种用于肺吸入的壳聚糖季铵盐大孔微球的制备方法，包括以下步骤：

（1）根据上述配比要求配制各组分的混合溶液；

其中，壳聚糖季铵盐1-10 g/ml、β-环糊精或其衍生物0.5-5 g/ml、致孔剂0.5-5 g/ml；

（2）将上述步骤（1）的混合溶液经0.45 μｍ的微孔滤膜过滤，调节混合滤液质量浓度为0.5-1.5％；