[发明专利]化合物6β,19β-环氧-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法无效

专利信息
申请号: 201110414299.1 申请日: 2011-12-13
公开(公告)号: CN102443038A 公开(公告)日: 2012-05-09
发明(设计)人: 王友富;杨亚玺;王荣;王均良 申请(专利权)人: 浙江神洲药业有限公司
主分类号: C07J71/00 分类号: C07J71/00
代理公司: 北京金信立方知识产权代理有限公司 11225 代理人: 朱梅;师杨
地址: 317300 浙江省*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 化合物 19 环氧 雄甾烯 17 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及19位去角甲基甾体化合物的主要中间体的制备方法,具体涉及一种化合物6β,19β-环氧-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法。

背景技术

化合物6β,19β-环氧-4-雄甾烯-3,17-二酮(式1)是制备19位去角甲基甾体化合物的主要中间体。研究表明,19位去角甲基甾体化合物较相对应的甾体化合物具有更强的生物活性。许多甾体类避孕药物,如炔诺酮系列,以及抗早孕药物米非司酮(RU-486)、塞米司酮、诺龙系列等产品都是具有19位去角甲基结构的甾体化合物。

目前针对6β,19β-环氧-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备,主要都是经过氯醇化加成反应得到5α-氯代-6β-羟基中间体(式3b),然后在环合条件下与19位角甲基形成环氧键得到环合中间体(式4b),最后经过氧化消除反应得到具有3-酮-4-烯结构的目标产物6β,19β-环氧-4-雄甾烯-3,17-二酮(式1)(CN 101851262,CN 101948495,Tetrahedron,1986,42(2):pp.537-545等)。化学反应式如下:

其中,中国专利CN 101851262公开的制备方法中报道了在氯醇化反应步骤中,以三氯异氰尿酸替代漂白粉,使反应收率得到一定的提高。但是三氯异氰尿酸有效氯含量高达90%,在工厂大规模使用时,依然具有危险性,因此寻找更加稳定安全的工艺生产条件存在一定的必要性。

而针对关键的环合反应,已有大量的文献报道(Eur.J.Org.Chem.2005,pp.4359-4363;Steroids,2010,75,pp.224-229;Steroids,1996,61,pp.345-348等)。该环合反应所用试剂主要包括有Pb(OAc)4/I2,Hg(OAc)2/I2,AgOAc/I2,HgO/I2等一类含有剧毒且贵重金属的试剂,而且反应过程中需要用到药物生产中受限制的第一类溶剂-苯(致癌物)。有毒金属以及限制性溶剂的使用都对环境有较大影响。而近年来,人们又开发了一种新的环合反应条件-PhI(OAc)2/I2体系,在较为温和的条件下可以顺利完成环合反应(Organic.Letters,2011,13(16),pp.4212-4215;Org.Biomol.Chem.,2010,8,pp.29-38;J Chem.Soc.Perkin.Trans.I,1989,pp.405-511等)。但是,该环合条件也有一定的弊端:①反应中仍需使用药物生产中受限制的第一类溶剂-苯(致癌物)或四氯化碳(毒性及环境公害)等;②二醋酸碘苯PhI(OAc)2的使用量较大,应用到工业生产时成本较高。因此对这一关键环合反应的工艺改进,避免使用贵重剧毒试剂以及环境限制性溶剂,并且有效降低生产成本都具有十分重要的现实意义。

发明内容

为解决上述技术问题,本发明提供了一种化合物6β,19β-环氧-4-雄甾烯-3,17-二酮(式1)的制备方法,该方法包括如下步骤:

步骤一,卤醇化反应

a)当X为Br时,化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)在酸存在下与溴代试剂发生溴醇化反应,生成溴醇化物3β-乙酰氧基-5α-溴代-6β-羟基-17-酮(式3a);

其中,所述溴醇化反应温度为0℃~10℃;反应时间3~5小时;所述反应所用溶剂为二氧六环-水混合溶剂,其中二氧六环与水的体积比为5∶1;所述酸为高氯酸、盐酸、硫酸或醋酸,优选高氯酸,更优选使用1N高氯酸水溶液;所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-溴乙酰胺(NBA)或二溴海因,优选N-溴乙酰胺;或者

b)当X为Cl时,化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)在酸存在下,与氯代试剂发生氯醇化反应,生成氯醇化物3β-乙酰氧基-5α-氯代-6β-羟基-17-酮(式3b);

其中,所述氯醇化反应温度为-10~-40℃;反应时间1~2小时;所述反应所用溶剂为丙酮-水混合溶剂,其中丙酮与水的体积比为15∶1;所述酸为醋酸或盐酸,优选醋酸,更优选使用50%醋酸水溶液;所述氯代试剂为次氯酸钙、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、二氯海因或三氯异氰尿酸,优选次氯酸钙;

步骤二,光照环合反应

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