[发明专利]一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法

说明书

技术领域

本发明提供一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法，具体地说，提供一种合成下式(I)化合物的方法，尤其是采用1-(3-取代苯基)-1-酮类化合物为起始原料制备盐酸他喷他多及其类似物活性成分的方法，特别是盐酸他喷他多的合成方法，属于药物化学领域。

其中：

所述的R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢、C_1～4的烷基(优选甲基、乙基)；

所述的R选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、硝基、取代或未取代的氨基、含硫基团(如巯基、磺酸基、磺酰胺等)。

背景技术

盐酸他喷他多(Tapentadol Hydrochloride)是他喷他多的盐酸盐，是由美国Johnson & Johnson公司研发的一种具有双重作用机制的新型中枢型镇痛药。它是以(1R，2R)的单一异构体形式入药，分子式C₁₄H₂₃NO.HCl，化学名为：

3-[(1R，2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol hydrochloride。

其结构式如下：

他喷他多属于1-苯基-3-二甲胺基丙烷类化合物，这类化合物有多种药理活性，可以用于缓解疼痛(EP0693475)，也可以用于治疗精神病(DE102007012165)，抑郁症(DE10233048)，尿失禁(WO2002043715)等。

他喷他多(Tapentadol)是一种新型兼有μ阿片受体(MOR)激动和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)重吸收抑制双重作用方式的强中枢镇痛药(Tzschentke TM，et al.，J.Pharm.Exper.Therap.，2007，323，265)。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已经接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，2008年11月21日由美国FDA批准上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良好效果，其效能介于吗啡(Morphine)和曲马多(Tramadol)之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药物更能改善副作用(尤其是胃肠副作用如恶心和呕吐)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。

他喷他多及其类似物的化学结构在EP0,693,475B1(CN1077566C具有药理效果的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物)中被公开，该专利采用以3-溴苯甲醚和1-二甲胺基-2-甲基戊-2-酮为起始原料，将二者反应后得到消旋中间体1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，经高效液相分离柱拆分得到手性(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后将(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和氯化亚砜作用得到相应的氯代产物，经消除、还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后用氢溴酸脱甲基得到他喷他多。该法最大的弊端就是采用了手性液相色谱法对关键中间体进行手性分离，这在工业化规模生产时很难实现，直接导致该工艺不能进行产业化。其反应路线见反应式I：

反应式I

WO2008/012047[CN 101495445A，(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法)]采用1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为起始原料，经过曼尼希反应得到3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，然后经手性拆分后得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，经过格氏反应得到(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后经消除和加氢还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后经氢溴酸脱甲基后得到他喷他多。该法的弊端是在格氏反应条件比较苛刻，需要在绝对无水条件下进行，同时在(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺制备过程中需要高压催化氢化，生产上对操作人员要求较高，危险性较大，给工业生产安全带来隐患。其反应路线见反应式II：