[发明专利]一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法

权利要求书

1.一种制备化合物I的方法，其特征在于由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到：

(1)化合物II经还原得到化合物III；

(2)化合物III经卤代得到化合物IV；

(3)化合物IV经亲核取代得到化合物V；

(4)化合物V经水解得到化合物VI；

(5)化合物VI经脱羧得到化合物VII；

(6)化合物VII经酰化得到化合物VIII；

(7)化合物VIII经胺化得到化合物IX；

(8)化合物IX经还原得到化合物X；

(9)化合物X经手性拆分和盐酸成盐后制得化合物I；

其中：

所述的R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢、C_1～4的烷基；

所述的R选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、硝基、取代或未取代的氨基、含硫基团(如巯基、磺酸基、磺酰胺等)；

所述的R5为取代或未取代的C_1～4的烷基；

所述的X、Y相同或不同，各自独立地选自卤素原子。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)是化合物II与还原剂在有机溶剂或碱性水溶液存在下进行还原反应而得到化合物III。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)是化合物III与卤代试剂在有机溶剂存在下进行卤代反应而得到化合物IV；优选地，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化试剂等。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)是化合物IV与β-二羰基化合物在有机溶剂和催化条件下进行亲核取代反应而得到化合物V；优选地，所述的β-二羰基化合物选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、丙基丙二酸二甲酯、丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二甲酯和丁基丙二酸二乙酯等；优选地，所述的催化剂选自醇钠(如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠等)、醇钾(如甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等)、金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、相转移催化剂(如聚醚、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季胺碱或季膦盐等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等)。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)是化合物V在碱或酸的催化条件下，在水溶液中进行水解反应而得到化合物VI；优选地，所述的碱或酸选自无机酸或无机碱类(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾等)或者有机酸或有机碱类(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、草酸、富马酸、二乙胺、三乙胺、叔丁胺、丙胺、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等)。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(5)是化合物VI在有或无水或者有机溶剂的存在下，在强碱条件下，加热，脱羧后得到化合物VII；优选地，所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碱石灰(CaO)，或其混合物，如碱石灰氢氧化钠(CaO+NaOH)或者碱石灰氢氧化钾(CaO+KOH)等。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(6)是化合物VII在有或无有机溶剂存在下，与卤代试剂反应得到化合物VIII；优选地，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化试剂等。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(7)是化合物VIII在水或者有机溶剂存在下，与胺化试剂反应得到化合物IX；优选地，所述的胺化试剂选自氨水、甲胺、二甲胺等。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(8)是化合物IX在有机溶剂中，在还原剂存在下，进行还原反应而得到化合物X。