[发明专利]一种具有酸敏亚表层的靶向聚合物胶束及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及化学、药学和生物医学工程领域，具体来说是一种具有酸敏亚表层的靶向聚合物胶束的制备及在药物控制释放和显像方面的应用。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类的健康，且死亡率居高不下。肿瘤治疗有三种主要手段：外科手术、放射治疗和化学药物治疗（化疗），其中前两种为局部性治疗，当肿瘤发生扩散和转移时通常采取化疗。而临床上常用的化疗药物多为疏水型药物，在水中的溶解度非常低，限制了它们的应用。临床使用时多采用小分子表面活性剂对疏水型化疗药物乳化增溶，但该剂型血液稳定性很差，添加的辅料毒副作用也很大，而且释放行为不容易控制。聚合物胶束是一种新型的药物载体，它是由两亲性共聚物在水中自主装形成的以疏水性段为内核亲水段为壳的核壳结构，疏水型的药物负载到胶束的核中。聚合物胶束能负载疏水性药物而显著增加药物的溶解度、提高药物的生物利用度。

常规的胶束载药体系存在着两大问题，一是药物在血液循环中过早的释放，二是肿瘤部位药物聚集和释放浓度不够。药物在血液循环中过早的释放使得有效药量减少，同时全身毒副作用也会增加，药物在肿瘤部位聚集或释放浓度不够会使药物疗效大大降低。因此减少体内循环时药物的释放，控制载药体系到达肿瘤细胞后再释放药物是减小全身毒副作用、提高药物的治疗效果的一种有效方式。

避免药物在血液中的过早释放，就要改善药物释放行为，这方面环境响应型胶束优势十分明显。其中酸敏型胶束是十分重要的一种。医学研究中已经发现，血液的生理环境pH值约为7.4，而细胞内溶酶体的pH值则为4.5~5.0。根据这两种状态下pH值的不同，设计酸敏型胶束可以做到在血液中胶束稳定药物不释放，而到达细胞溶酶体后，药物才开始释放出来发挥疗效。这样就可以减少药物在血液中释放带来的毒副作用，又避免了药物在血液循环中的损失。

解决药物在肿瘤部位的聚集浓度不够通常采用靶向修饰的药物传输体系。在聚合物胶束表面引入肿瘤细胞表面或肿瘤组织血管表面过表达其受体的配体作为靶向分子（如叶酸、多肽或抗体等），增强肿瘤细胞对载药体系的内吞作用，从而提高药物在肿瘤部位的聚集浓度和释放量。

另外，在肿瘤治疗中，实现实时监测将会对肿瘤的治疗有十分重大的意义。在外科治疗时，实时监测可以对精确定位肿瘤位置，使切除更加彻底。化疗中如能实现实时监测，则方便对化疗效果进行评价。目前临床中多采用核磁共振显像或超声显像进行实时监测。但核磁共振显像或超声显像只是对组织进行评价，荧光成像技术的出现使人们可以在细胞水平上对肿瘤进行研究，方便对细胞内结构、细胞间相互作用、细胞信号传导进行更加深入的了解。荧光成像技术和荧光探针的开发和研究有两大困难：一是无法有效的克服细胞在可见光区的自发荧光对标记分子所发信号的掩盖；二是荧光有机染料分子易发生光漂白，无法较好的实现对研究分子的长时间荧光标记观察。量子点作为新型的荧光试剂具有独特的光学性能：宽激发波长范围而发射波长却很窄、荧光寿命长、不容易受其它信号干扰有抗光漂白作用、发射波长可通过控制它的大小和组成来调整而且其尺寸特点也使得它非常适于在生物荧光成像中做荧光标记物。

发明内容

本发明的目的在于克服载药体系在血液循环中的过早释放问题，提供一种具有酸敏亚表层的靶向聚合物胶束。

为了克服现有技术的不足，本发明采用如下技术方案：

本发明的具有酸敏亚表层的靶向聚合物胶束是核壳结构，外壳的亲水段末梢接有靶向配体分子，内核的疏水段负载疏水性抗癌药物，内核和外壳之间存在着一层可负载负电量子点的酸敏响应亚表层，在pH 5.0时酸敏层亲水，在pH 7.4时酸敏层疏水。

胶束所用的聚合物为叶酸功能化的聚乙二醇亲水段、酸敏中间段和疏水段组成的三嵌段共聚物。在pH 5.0时将疏水型药物负载到胶束核中，此时酸敏段亲水，不负载药物；再将pH 调至7.4时，酸敏段疏水形成一层保护层，阻止药物在pH 7.4时释放，起到防止药物在血液循环中过早释放的问题。当载药体系通过叶酸介导的内吞作用进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞的溶酶体pH 4.5~5.0的酸性环境下酸敏层亲水，药物开始从胶束核中释放，发挥治疗作用。

所述的酸敏中间段可以是聚氨酰二异丙基乙二胺或聚丙烯酰二异丙基乙二胺，疏水段可以是聚酯或胆酸等疏水型分子。本发明实施例中采用叶酸聚乙二醇-聚天冬酰二异丙基乙二胺-胆酸三嵌段共聚物（FA-PEG-P(Asp-dip)-CA）。

所述的疏水型药物可以是紫杉醇（PTX）等疏水型抗肿瘤药物。