[发明专利]齐敦果酸衍生物及其可药用盐在治疗糖尿病眼病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病眼病的药物，具体涉及齐敦果酸衍生物及其可药用盐在制备治疗糖尿病眼病药物中的应用，所述齐敦果酸衍生物及其可药用盐制备成为高聚物长效制剂。

背景技术

糖尿病是一组以血糖水平增高为特征的代谢性疾病，是21世纪威胁人类健康的三大疾病之一，患者因微血管病变可引起多种并发症，而眼病则是重要慢性并发症之一。几乎所有的眼病都可能发生在糖尿病患者身上，如眼底血管瘤、眼底出血、泪囊炎、青光眼、白内障、玻璃体浑浊、视神经萎缩、黄斑变性、视网膜脱落。我国糖尿病的患病率正在逐年上升，随着糖尿病患者增多，患者寿命延长，糖尿病患者发生眼部并发症人数及糖尿病致盲人数也逐年增加。据调查显示，糖尿病病程在5-10年以上的患者发生眼底病变的约占50％以上。一旦发生糖尿病眼病，将导致患者视力减退甚至失明，失明率高达正常人的25倍。在全世界范围内，导致失明最重要的原因之一就是糖尿病眼病。

糖尿病引起的眼部疾病(即糖尿病眼病)种类颇多，有糖尿病视网膜病变，糖尿病性白内障、糖尿病角膜病变、糖尿病视神经病变、糖尿病性青光眼、糖尿病神经病变(角膜、眼肌)、糖尿病虹膜睫状体炎、糖尿病屈光改变、以及糖尿病眼底出血等，其中尤以糖尿病视网膜病变、糖尿病脉络膜病变以及糖尿病性白内障最为常见，危害也最大。

造成糖尿病眼底病变的主要原因是血管受累，其次是物质代谢异常，再者眼睛供血不足之后自由基产生增加，加速了眼部各个相关组织、器官细胞的损伤速度和程度。正因为有这样的发病原因，所以我们在治疗时，既要直接用一些改善眼底血液运行、改善晶体和玻璃体浑浊的药物，更要从根本上解决血管的硬化、血管微弱血栓的形成、血液供应不足、血压不平衡等重要病理改变。高血糖会导致活性氧类(reactive oxygen species，ROS)产生过多，使多个组织发生氧化应激。由于缺乏适当代偿，氧化还原反应失衡，激活应激敏感的细胞内信号通路，引起细胞损伤，最终发生糖尿病并发症。为了治疗因糖尿病引起的眼部疾病，尤其是针对糖尿病视网膜病变，现有技术中有多种方法。1)控制血糖，例如注射胰岛素，减少高血糖对血管内皮细胞、周细胞等的损伤。2)控制血脂，例如给予他汀类降血脂药物，保护血-视网膜屏障免受破坏。3)利用降压药物控制血压，减少糖尿病视网膜病变的发生。4)利用醛糖还原酶抑制剂，例如海因类、黄酮类药物，降低神经胶质细胞的反应性。5)利用糖基化终末产物抑制剂、蛋白激酶抑制剂、生长因子抑制剂等生物制剂，增加视网膜血管通透性，促进心血管的生成。6)利用氧自由基清除剂调节氧化应激水平，减少视网膜周细胞的凋亡。7)利用抑制炎症反应药物——米诺环素，抑制糖尿病诱导的炎性细胞因子的产生，减少活化的视网膜小胶质细胞释放炎性介质从而延缓糖尿病眼病造成的视力丧失。8)利用抗血小板药物，减少血栓的形成。9)此外，还有采用中药制剂改善视网膜缺氧状态、改善视网膜微循环等等，但是效果都不是很好。对于糖尿病性脉络膜病变，目前没有较好的直接的应对药物。对于糖尿病性白内障，目前没有很好的药物，只能采取手术治疗的方法。

虽然现有技术中有多种治疗糖尿病眼病的方法，但这些方法仅针对一个单一的病症有较好作用，例如仅仅针对视网膜病变效果明显，而对于糖尿病引起的其它眼病却表现平平。然而，糖尿病眼病的发生原因导致其并不一定仅有单一的病变，例如仅有视网膜病变、晶状体病变、视神经病变、脉络膜病变等，其往往是多种病变交织在一起。因此，希望找到一种对各种或大多数病变都有治疗效果的药物，在糖尿病眼病初期发现时就给予药物治疗，以减轻病人的痛苦，从而避免病情恶化，手术等创伤较大的外科治疗方法。

发明内容

齐敦果酸全称为2-氰基-3，12-二氧代齐敦果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸，是近年来发现的一种抗肿瘤药物，药物名为CDDO，由于其羧酸羟基的活性，可以得到一系列衍生物，常用的为CDDO-IM、CDDO-MA、和CDDO-ME。