[发明专利]一种制备多尼培南的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种制备多尼培南的方法。

(二)背景技术：

多尼培南是由日本盐野义制药株式会社开发的碳青霉烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广，对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点，其结构如式(I)所示，是一个新的1β-甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，多尼培南侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定(中国新药杂志2003年第12卷第9期700-703)，可用于腹腔感染、下呼吸道感染、妇科感染、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤和软组织感染、心内膜炎、重症脑膜炎、败血症等重症感染，往往是其他抗感染药无效情况下的最后一道防线。

现阶段，制备多尼培南的方法主要有以下三种：

1、用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷反应生成保护的吡咯烷硫基碳青霉烯在路易斯酸三氯化铝的作用下脱保护制备多尼培南(Organic Process Research & Development 2003，7，846-850；CN1032257)(见图1)，该法采用三氯化铝脱保护后需使用二乙烯苯型大孔树脂柱进行纯化，不适合工业化生产，同时产品中残留的铝离子很难除尽，产品纯化的难度很大。

2、用(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷和(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯反应生成保护的吡咯烷硫基碳青霉烯在钯碳催化下在四氢呋喃和水的混合溶剂中进行氢解脱保护制备多尼培南(WO2010/97686)(见图2)，该法所得产品含杂质和副产物较多，产品纯化消耗大量溶剂，且收率较低，从工艺角度和经济效益角度来看，都不适合大规模生产。

3、用(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷和(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙酯反应生成保护的吡咯烷硫基碳青霉烯与0.5eq的异丙醇形成络合物，再在四(三苯基磷)钯的作用下脱保护制备多尼培南(EP1595883，2005)(见图3)，该法催化剂成本高昂，纯化工艺繁琐，使大规模生产多尼培南受到限制。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明目的在于提供一种制备多尼培南的方法，以克服现有技术存在的不足。该法在特定的缓冲液中通过氢转移催化法将保护的吡咯烷硫基碳青霉烯(结构如式II)还原为多尼培南，反应条件温和，操作简单，工艺稳定，转化率和收率均较高，产品规格满足API要求，为规模化生产多尼培南提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备多尼培南的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)向反应器中加入pH＝6.8～7.8的缓冲液，降温至0～15℃；主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和缓冲液的用量比为1g/5～15mL；

(2)向反应器中依次加入金属催化剂，醚类溶剂稀释的主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯(结构如式II)，滴加醚类溶剂稀释的氢载体，滴毕于0～15℃保温4.5～5h至反应完全，其中：

主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和金属催化剂的用量比为1g/0.5～1g，

主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和氢载体的摩尔比为1∶8～15，

主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀释主原料的醚类溶剂的用量比为1g/4～10mL，

主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀释氢载体的醚类溶剂的用量比为1g/1～5mL；

(3)步骤(2)反应毕，将反应所得产物进行抽滤，滤液用醚类溶剂萃取，分液所得水相依次加入活性炭脱色，氯化镁稳定，其中：

主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和醚类溶剂的用量比为1g/10～20mL，

主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和活性炭的用量比为1g/0.05～0.1g，