[发明专利]一种砷化合物溶液及其制备的包载砷化合物的白蛋白纳米粒和冻干制剂

说明书

(一)技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种砷化合物溶液及其制备的包载砷化合物的白蛋白纳米粒和包载砷化合物的白蛋白纳米粒冻干制剂。

(二)背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，可累及全身各个系统和脏器的自身免疫病，发病机制未明，但在众多病因中，认为是一种体内B细胞多克隆激活和针对自身抗原产生自身抗体的自身免疫性风湿性疾病。目前对SLE的西医治疗仍以糖皮质激素及细胞毒药物或免疫抑制剂为主，虽然能够延长存活期限，但长期或大剂量使用激素，可导致消化道出血、骨质疏松、感染等并发症，给治疗带来很多困难。因此，研究一种疗效可靠、副作用小且经济的药物治疗方法，满足不同患者的需要，仍为当务之急。

As₂O₃俗称砒霜，为一种剧毒药，又是一种作用广泛的药物。在我国有悠久的用药史，古代中医曾用于治疗牛皮癣、梅毒、风湿病及一些恶性肿瘤。传统中药砒霜，最早是中国人在新药开发与治疗白血病领域的重大发明和贡献，并取得举世公认的成就。近年来由于As₂O₃在急性早幼粒白血病治疗中的显著疗效。许多学者对该药进行深入研究表明，As₂O₃具有极为广泛的抗瘤谱，不仅对白血病细胞具有极好的抑制作用，同时对于众多的实体肿瘤也有很好的抑瘤作用，其中包括肺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、胃癌和结肠癌等。

国内外许多学者从现代医学科学的角度，对其作用机制进行深入细致的研究。研究表明，砷在体内以三价砷起作用，三价砷是巯基(-SH)的络合剂，与酶分子内的巯基作用后可抑制其活性，然后通过多条途径诱导细胞凋亡，证实了As₂O₃是目前非常有效的抗肿瘤药物。魏亚明等(西北国防医学杂志，2002，23(5)：324-326.)报道了三氧化二砷对白血病细胞凋亡和分化的双向诱导作用。研究发现As₂O₃在高浓度时以诱导细胞凋亡为主，低浓度时诱导细胞分化为主，As₂O₃可以诱导白血病细胞凋亡和部分分化。同时，As₂O₃对细胞因子和免疫调节方面的作用机制也日益受到关注，一些研究：朱小春等(中华内科杂志，2001，40(11)：(764-765)；(中华风湿病学杂志，2002，6(5)：343-346)推测As₂O₃诱导自身反应性淋巴细胞的凋亡而控制或减轻自身免疫反应，或抑制SLE发病机制中起重要作用。

但是，传统As₂O₃的临床应用目前仍存在不少问题，如毒副作用大、生物利用度较低等。目前临床上所用的制剂是As₂O₃制成的亚砷酸注射液，静脉给药后由于血浆砷浓度很快升高并迅速弥散至周围组织，可使病人出现消化道症状、末梢神经炎、皮肤干燥、色素沉着，甚至出现肾功能损害或胸腹水等毒副作用。鉴于As₂O₃全身给药的安全剂量非常有限，安全剂量与中毒剂量相差很小，体内过量积蓄的毒性，更限制了其作为化疗药物的应用。

因此，我们在看到As₂O₃中药临床应用价值的同时，若能通过改进传统制剂工艺，采用现代技术制备新型As₂O₃纳米粒，从而提高生物利用度、减少药物用量、降低毒副作用并提高疗效将具有重要的临床意义。

现有的包载As₂O₃纳米粒制剂的制备方法：

1、周洁等(中国新药杂志2005 14(1)54)公开了乳化-戊二醛固化法制备三氧化二砷白蛋白微球的方法；该方法不仅使用大量有机溶剂与油，而且使用较多的化学交联剂——戊二醛，其残留将给制剂的使用带来安全隐患。2、陈华江(第二军医大学学报2007.28(6)644)公开了乳化-热固化法制备三氧化二砷白蛋白微球的方法；3、杨志文等(中华中医药学刊2007 25(8)115)公开了乳化-加热固化法制备三氧化二砷白蛋白微球方法，需使用蓖麻油，棉籽油，且需使用大量有机溶剂洗除油性残余物。以上两种方法，无论是乳化-戊二醛固化法还是乳化-加热固化法都存在工艺流程繁琐，不能扩大操作等缺陷。